24. Дәрілік заттардың фармакодинамикасы, анықтамасы және мазмұны.

25. Дәрілік заттардың әсер етуінің негізгі қағидалары: физикалық, химиялық, физико-химиялық. Ферменттердің белсенділігіне әсер ету, заттардың бәсекелестік әсер ету механизмі,.

Дәрілік заттардың касиеттері көп дәрежеде, олардың химиялык кұрылысына, функционалдык белсенді топтастардың бар болуына, олардың молекуласының қалыбына және өлшеміне байланысты болады. Зат рецептормен өзара тиімді эсерлесу үшін оның рецептормен тығьгз жанасуын көбірек камтамасыз ететін, дәрілік заттардың курылымы кажет Заттын рецсптормен жақындасу дэрежесінен. молекула аралық байланыстың беріктігі тәуелді болады. Сонымен, иондык байланыс кезінде, 2 эртүрлі аттас зарядтардың электростатикалык тартылыс күштері, олардың арасындагы ар&чыктардың квадратына кері пропорционалды, ал ван-дер-ваальстік күштер аралықтың 6-7 дорежесіне кері нрогюрционалды болатыны белгілі.

Зат рецептормен өзара осерлесу үшін, олардың эсіресе кеңістікте сәйкес келуі, яғни комплементарлығы өте маңызды. Бүл стсреоизомерлер белсенділігінің срекшеленуімен дәлелденеді. Осылайша, О(+) адреиалин артериялык қысымға эсер етуі бойынша Ь(-) — адреналинге караганда белсенділігі жағынан анағұрлым төмен. Бұл косылыстар молскуланың қурьглымдык элемеиттерінің кеністікте орналасуымен ерекшеленеді, олардың адренорецепторлармен өзара байланысуына шешуші маңызы бар.

Егер заттың бірнеше функционалды топтастары бар болса, онда олардың арасындағы аралыкты ескерген жөн. Осылайша, бис-төртіншілік аммонилік қосылыс (СН_Э)₃Ы*- (СН₂)_п- Ы⁺(СН₃)₃ -2Х~ катарындагы і англиоблокаторлык эсер үшін п=6, ал жүйке-бүлшық еттік берілуді тежеу ушін п= 10 жэне 18 онтайлы (оптималды). Бұл, төртіншілік азот атомыньщ иондық байланысы жүретін н-холинорецепторлардың аниондық кұрылымдары арасындағы белгілі бір аралық жөнінде мәліметтейді. Осындай косылыстар үшін катиондык орталықтарды «экрандайтын» (жабатын) радикалдардың да, оң зарядталған атом өлшемі және зарядтыц концентрациясының, сонымен катар катиондық топтастарды біріктіретін молекула кұрьілысының да үлкен маңызы бар.

Заттың химиялық құрылысы және олардың биологиялық белсенділігі арасындагы тәуелділікті аныктау жаңа препараттарды алуда аса маңызды бағыттардың бірі болып табылады. Сонымен қатар, бірдей типті эсерлі әртүрлі топтың қосылыстары үшін оптималдық(оңтайлы) кұрылысын сәйкес келтіру берілген дорілік заттар өзара эсерлесетін рецепторлардың қүрылысы жөнінде белгілі бір мэлімст алуға мүмкіндік береді.

Заттар эсерінің көптеген сандык және сапалық сипаттамалары физико-химиялық жэне физикалык қасиеттсріне, суда, липидтерде ерігііптігіне, ултак тәрізді косылыстар үшіи - олардың еру дэрежесіне, ұшқыш заттар үшін -ұшу дэрежесіне де тэуелді болады жэые т.б. Диссоциациялану дэрежесінің маңызы зор. Мысалы, кұрылымы бойынша екіншілік және үшіншілік аминдерге жататын миорелаксанттар толық иондалган төртіншілік аммонилік қосылыстыларға қараганда азырақ иондалған жэне белсенділігі де аздау.

Дорілік заттың колданған жерде пайда болган эсерін ж е р г і л і к т і деп атайды. Мысалы, каптаушы заттар иіырыіиты кабатты жауып тұрады, афферснттік жуйкелердің ұштарьш тітіркенуден корғаңды. Бетөейлік анестезия кезінде жергілікті анестетиктерді шырышты кабатқа жанастырғанда, тек препаратты жанастырган жерде сезімтал жүйке уштарының тежелуіне әкеледі. Бірак, нағыз жергілікті әсер өте сирск байкалады, себебі дэрілік заттардың ксйбір бөлігі не сіңеді, немесе рефлекторлы әсер көрсетеді.

Дәрілік заттың сіңгеннен кейін, жалпы қан айналымга жэне одан тінге тускеннен сон дамитын әсерін резорбтивті' (жүйелік) деп атайды. Резорбтивті әсер дэрілік заттың енгізу жолына жэне олардың биологиялык тоскауыл аркылы өту кабілетіне байлаиысты.

Дәрілік заттар жергілікті және резорбтивті эсері кезінде т і к е л е й, немесе рефлекторлы әсер көрсетеді. Біріншісізаттыңтінмснтікелей жанасқан жерінде жүзеге асады. Рефлекторлы әсер еткен кезде, заттар

шстеро- жоне интерорецепторларға эсер етеді және әсері тиісті жүйке прталыктарының немесе атқарушы мүшелердің жагдайының взгеруімен Кнрінеді. Тыныс алу мүшелерінің патологиясында кыша кагазын осылайша іанганда, олардың трофикасын рефлекторлы түрде жақсартады (эфирлік м.іша майы терінін экстерорецепторларын ынталандьфады). Көк тамырга снгізілген лобелин препараты каротидтік шумақтың хеморецепторларына ісоідыргыш эсер көрсетеді және тыныс алу орталығын рефлекторлы іл ггаландыра отырып, тыныстың көлемін жэне жиілігін ұлғайтады.

Фармакодинамиканың негізгі мэселесі - дэрілік заттар эртурлі эсерлерді шакыра отырып, кай жерде жэне калайша эсер ететінін аныктау. Әдістемелік клоы.ілауларды жетілдіруіне орай, бұл сұрақтар тек жүйелік жэне мүшелік кана емес, сондай-ақ жасушалык, субжасушалык, молекулалык, молекулалык деңгейлерде шешіледі. Атап айтканда, нейротроптыкзаттар

і берілген косылыстарга аса жогары сезімталдыгы бар синаптикалык тузілулерден тұратын, жүйке жүйесінің кұрылымдары айкындалады.

лболизмге эсер етстін заттар үшін, эсіресе олардың белсенділігі рлыктай ерекше өзгеретін эртүрлі тііщерде, жасушаларда, субжасушалык

лымдарда ферменттердің орналасуы анықталады. Барлык жағдайларда .ілрілік заттар өзара әсерлесетін биологиялык субстраттар - «нысаналар» жөнінде эңгіме жүреді.

Дәрілік заттар үшін «нысаналар» ретінде реиепторлар, иондык каналдар, ферменттер, тасымалдаушы жүйе жэне гендер қызмет аткарады.

Рецептор, анықтамасы, дәрілік заттардың рецепторлармен байланысатын байланыстардың түрлері. Рецепторларды келесі төрт түрге бөледі:

1. Иондык каналдардың кызметіне тікелей бакылау жүргізетін реаепторлар. Иондық каналдармен тікелей кездесетін, рецепторлардың бұл түріне н-халинорецепторлар, ГАМК_д-рецепторлар, глутаматтык рецепторлар жзтады.

2. «С-белоктар - екіншілік таратқыштар» немесе «О-белоктар - иондык каналдар» жүйесі аркылы эффектормен кездесстін рецепторлар. Көптеген гормондар мен медиаторлар (м-холинорецепторлар, адренорецепторлар) үшін осьшдай рецепторлар бар.

Ш. Эффекторлық ферменттердің қызметін тікелей бакылайтын рецепторлар. Олар тирозгаташазамен тікслсй байланыскан жэне белок-тардың фосфорлаиуын реттейді. Осы принцип бойынша инсулиндік рецепторлар, біркатар өсу факторлары қүрылғаң.

IV. ДНК-ның транскриггциясын бақылайтын рецепторлар. І-ПІ типті

мембраналық рецепторлардан айырмашылығы, бү_л жасуша ішілік рецепторлар (срігіш цитозолдык немесе ядролық белоктар). Осындай рецепторлармен стероидты Жәнетиреоидты гормондар байланысады.

Рецепторлардың тип тармактарын (II. 1 кестені қара) жэне онымен байланысты эсерлерін зерттеу аса жемісті болып шыкты. Осындай түрдегі бірінші зерттеулердің катарына жүрек-тамыр жүйелерінің эртұрлі ауруларында кеңінен қолдаиылатын көптеген Р-адреноблокаторлардың синтезделуі бойынша жүмыстар жатады. Содан кейін асказан мен он екі елі ішектін ойық жара ауруларында эсерлі заттар - гистаминдік Н₂- рецепторлардың блокаторлары пайда болды. Кейінгі кезде, а-адренорецепторлардың, дофаминдік, опиоидтык рецепторлардын жэне баскалардың әртүрлі тип тармактарына эсер ететін көптеген баска препараттар синтезделген болатын. Бұл зерттеулер медицина практакасьшда кенінен қолданылатын, тандамалы эсер ететін дэрілік заттардың жаңа топтарын алуда үлкен рөл атқарды

27. Дәрілердің аффинитеті мен ішкі белсенділігі туралы түсінік. Агонисттер, толық емес немес жартылай агонисттер және антагонисттер. Анықтамасы. Заттың рецептормен т^ъістығын, онымен «зат-рецептор» кешенінің түзуіне экелуін «а ф ф и н и т е т»¹ терминімен белгілейді. Рецептормен озара эсерлескенде, оны ынталандырып, заттың қаіщайда бір эсер шакыратын кабілетін ішкі белсенділік депатайды.

Арнайы рецепторлармен өзара эсерлескенде, оларда биологиялык эсерлсрге экелетін өзгерістер шақыратын чаттарды агонистер² деп атайды (олардың ішкі белсенділігі де бар). Агонистің рецепторларға ьшталандыргыш эсері, жасуша кызметінің белсендеиуіне немесе тежелуіне экелуі мүмкін. Егер агонист, рсцспторлармен өзара эсерлесіп, максималды эсерлер шақыратын болса, оны толык агонист деп атайды. Жартылай агонистердің соңгыдан айырмашылығы, сол рецепторлармен озара эсерлескен кезде, максималдык эсерді шакырмайды. Рецепторлармен байланысып, бірак олардың ынталануын шақырмайтын заттарды антагонистер³ деиатайды. Олардыңішкі белсенділігіжок (О-і-е тең). Олардын фармакологиялық әсерлері эндогенді лигандалармен (медиаторлармен, гормондармен) антагонизміне, сонымен қатар экзогенді заттарга - агонистерге байланысты. Егер олар агонистер өзара эсерлесетін

рецепторлардан орын алатын болса. онда бясекелес антагонистер жөнінде, егер арнайы рецепторға жатпайтын, бірақ онымен өзара байланысқан макромолекуланың басқа беліктері болса онда бясекелес емес антагонистер жөнінде сез болады. Дэрілік зат агонист сиякты рецептордың бір тип тармағымен жэне антагонист сияқты - басқасымен осерлескен кезде, оны агонист-антагонист деп белгілейді. Мысалы, пентазоцин анальгетигі (.і- антагонисті жэне 5-мен к-опиоидтык рецепторлардын агонистері болып табылады.

Арнайымеи функционалды байланысты емес арнайы емес деп аталатын рецепторларға да бөледі. Оларға кан сарысуынын белоктарын, дэнекер тіндердің мукополисахаридтерін жоне басқаларды жатқызуға болады, олармен заттар байланысады, ешкандай әсерлер шакырмайды. Осындай рецепторларды кейде «үндемейтін» деп атайды немесе заттың «жогалган орны» деп те белгіленеді. Бірак рецепторлар деп, тек арнайы рецепторларды атаган жөн; арнайы емес рецепторларды арнайы емес байланысу орны сиякты белгілеген дұрыстау болады.

«Зат-рецептор» өзара эсерлесулері молекула аралық байланыстардың аркасында жүзеге асады. Ең берік байланыстардын бір түрі - ковалентті. Ол шамалы препараттар (а-адреноблокатор феноксибензамин, бластомаға карсы кейбір заттар) үшін белгілі. Заттардың рецепторлармен электростатикалык өзара әсерлесуі аркасында жүзеге асатын кең тараған иондык байланыетың тұрактылығы аздау болып табылады. Соңғысы ганглиоблокаторлар, кураре тэрізді заттар, ацетилхолин үшін тэн. Гидрофобтық өзара әсерлесудің негізін кұраушы ван-дер-ваальстік күштер, сонымен қатар сутектік байланыстар маңызды рөл атқарады

Дорілік заттың 28. Дәрілік заттар әсерінің түрлері: жергілікті, рефлекторлы, резорбтивті, таңдамалы.

колданған жерде пайда болган эсерін ж е р г і л і к т і деп атайды. Мысалы, каптаушы заттар иіырыіиты кабатты жауып тұрады, афферснттік жуйкелердің ұштарьш тітіркенуден корғаңды. Бетөейлік анестезия кезінде жергілікті анестетиктерді шырышты кабатқа жанастырғанда, тек препаратты жанастырган жерде сезімтал жүйке уштарының тежелуіне әкеледі. Бірак, нағыз жергілікті әсер өте сирск байкалады, себебі дэрілік заттардың ксйбір бөлігі не сіңеді, немесе рефлекторлы әсер көрсетеді.

Дәрілік заттың сіңгеннен кейін, жалпы қан айналымга жэне одан тінге тускеннен сон дамитын әсерін резорбтивті' (жүйелік) деп атайды. Резорбтивті әсер дэрілік заттың енгізу жолына жэне олардың биологиялык тоскауыл аркылы өту кабілетіне байлаиысты.

Дәрілік заттар жергілікті және резорбтивті эсері кезінде т і к е л е й, немесе рефлекторлы әсер көрсетеді. Біріншісізаттыңтінмснтікелей жанасқан жерінде жүзеге асады. Рефлекторлы әсер еткен кезде, заттар

шстеро- жоне интерорецепторларға эсер етеді және әсері тиісті жүйке прталыктарының немесе атқарушы мүшелердің жагдайының взгеруімен Кнрінеді. Тыныс алу мүшелерінің патологиясында кыша кагазын осылайша іанганда, олардың трофикасын рефлекторлы түрде жақсартады (эфирлік м.іша майы терінін экстерорецепторларын ынталандьфады). Көк тамырга снгізілген лобелин препараты каротидтік шумақтың хеморецепторларына ісоідыргыш эсер көрсетеді және тыныс алу орталығын рефлекторлы іл ггаландыра отырып, тыныстың көлемін жэне жиілігін ұлғайтады.

Егер зат белгілі бір жерде орналасқан, тск қызметі жагынан бірдей рецепторлармен өзара байланысып жэне баска рецепторларға ықпал етпейтін болса,ондазаттыңосындайэсерін таңдамалы депесептейді.Осылайша, кураре тэрізді кейбір заттар каңкалык бүлшык еттердің босадсуыи шакыра отырып, соңғы пластинкалардағы холинорецепторларды айтарлықтай таңдамалы тежейді. Миопаралитикалыкәсер көрсететін молшерде олардың баска рецепторларға ыкпалы аз.

Таңдамалы эсердің иегізі, заттың рецепторға туыстыгы (аффинитет) болып табылады. Бұл белгілі бір функционалдыктоптастардың бар болуымен, сонымен қатар заттың жалпы кү.рылымдық кұрылысымен, берілген рецептормен езара әсерлесу үшін бірдейлігінің (адекватгы), көптігімен, ягни

олардың комплементарлыгымен байланысты. «Таңдамалы әсер ету» тсрминін, толык дэлелмен «а й р ы к ш а ә с е р е т у» терминімен жиірек ауыстырады, себебі заттын абсалютті таңцамалы эсер етуі мүлдем болмайды.