Активация комплемента

Комплемент представляет собой систему сывороточных белков, производные которой играют важную роль в реакциях иммунитета и воспаления (см. лекция 10). К их числу относятся опсонины (C3b > C4b), хемоаттрактанты (С5а) и цитолитические факторы (С9). Иммунные комплексы служат стандартными активаторами комплемента, который, подобно фагоцитам (и в кооперации с ними), включается в реализацию эффекторных функций антител. Активацию комплемента вызывают агрегаты иммуноглобулинов IgM и IgG. Реакция основана на связывании Fcμ и Fcγ с С1(С1q)-фактором комплемента¹. Одним из итогов является оптимизация условий для опсонофагоцитоза.

Опсонический эффект антител, усиленный комплементом (рис. 3-8В). Благодаря способности IgG активировать комплемент взаимодействие IgG антител с фагоцитами усиливается комплементом. Потенцирующий эффект связан главным образом с производными фактора С3, который фиксируется на иммунном комплексе или в непосредственной близости от него. Активирующий сигнал идет по двум каналам – через рецепторы клеток для Fcγ (FcR) и для производных С3 (CR). Это обеспечивает более сильный эффект, чем опсонизация каждым из факторов в отдельности. Тандем «антитела-комплемент» играет решающую роль в резистентности против пиогенных инфекций.

Опсонический эффект антител, опосредованный (реализуемый) комплементом (рис. 3-8С). Как уже говорилось, кроме IgG, способностью активировать комплемент обладают иммуноглобулины класса IgM. Это определяет их участие в опсонических реакциях, которые в данном случае (из-за отсутствия функционально значимых FcR) целиком опосредованы через производные комплемента. Основные события происходят в сосудистом русле, так как крупные размеры молекул IgM ограничивают их выход в ткани. В реакцию включаются резидентные макрофаги, фиксированные в сосудистых синусах, прежде всего печени и селезенки. Этот механизм играет большую роль в защите от внутрисосудистых инвазий, связанных с инкапсулированными бактериями, такими как менингококк, пневмококк и палочка инфлюэнцы. Их протективными антигенами служат капсульные полисахариды, которые, являясь Т-независимыми антигенами, вызывают образование только IgM антител.

Комплементзависимый цитолиз. Подключение комплемента создает предпосылки для прямого уничтожения объектов, спровоцировавших его активацию. Это связано с образованием так называемого “мембраноатакующего (цитолитического) комплекса”, который вызывает повреждение биологических мембран (см. лекция 10). Однако по универсальности данный механизм уступает опсоническому эффекту. Его реальная значимость ограничена защитой против некоторых грамотрицательных бактерий, прежде всего нейссерийй (менингококк, гонококк).

Т-эффекторы

В отличие от антител, нацеленных на элиминацию свободных антигенов, Т-лимфоциты атакуют собственные клетки, ставшие чужеродными для хозяина. Обязательным условием (как и при индукции иммунного ответа) является презентация антигенных пептидов на клетках-мишенях в комплексе с молекулами МНС. Кроме того, для укрепления межклеточных контактов и костимуляции здесь тоже требуются вспомогательные молекулы, действующие на лиганд-рецепторной основе (см. лекция 7).

Клеточные мишени формируются в результате внешней агрессии (инфицирование вирусами и другими агентами, склонными к внутриклеточному паразитированию) или благодаря спонтанным мутациям, наделяющим клетки признаками чужеродности (например, опухолевые клетки). Особая ситуация – пересадка аллогенных тканей, когда чужеродные клетки искусственно вводятся в организм, провоцируя иммунный конфликт.

Для реализации эффекторных функций Т-клетки используют два механизма – прямую и опосредованную цитотоксичность. Первый типичен для CD8 Т-лимфоцитов. Это явилось причиной называть их «киллерами», или «цитотоксическими Т-лимфоцитами. Опосредованная цитотоксичность характерна для CD4 Т-лимфоцитов. Их конфликт с мишенями сопровождается аллергической реакцией (гиперчувствительностью) замедленного типа. Поэтому такие лимфоциты часто именуют «эффекторами ГЗТ» (от «Гиперчувствительность Замедленного Типа»).

CD8 Т-лимфоциты (Т-киллеры, цитотоксические Т-лимфоциты,)

Цитотоксические Т-лимфоциты (CTL, от англ. Сytotoxic T Lymphocytes), возникающие из наивных CD8 T-клеток (см. лекция 7), распознают клетки-мишени по антигенам, презентируемым в составе молекул МНС-I. Особенностью активированных CTL является наличие гранул, содержащих цитотоксические факторы – перфорин и гранзимы. Кроме того на них появляются рецепторы для вспомогательных (адгезивных и функциональных) контактов с атакуемыми клетками. Наконец, CTL секретируют цитокины, индуцирующие апоптоз.

Перфорин внедряется в плазматическую мембрану мишеней и, подвергаясь полимеризации, образует трансмембранные каналы. Они предрасполагают к цитолизу, но их главным назначением служит поступление в клетку гранзимов – сериновых протеаз, запускающих апоптоз. Гибель клеток связана и с другими апоптогенными молекулами, которые экспрессируются на плазматической мембране (FasL ) или секретируются (ФНО-α,β) активированными CTL. Запустив апоптоз, CTL отделяются от мишени и могут атаковать другие клетки, меченные тем же антигеном.

CD4 Т-лимфоциты (эффекторы ГЗТ)

Основной механизм, которым пользуются Т-хелперы (Th) на этапе реализации иммунного ответа, соответствует их названию: они активируют другие клетки, оказывая им помощь в уничтожении мишеней. Решающую роль играют Th1-лимфоциты. Они секретируют цитокины, которые стимулируют вспомогательные клетки, подчиняя их своим командам подобно тому, как антитела управляют реакциями фагоцитов и комплемента.

Кооперация с макрофагами. Главный партнер Т-хелперов – мононуклеарные фагоциты. События развиваются по следующей схеме. Сенсибилизированные лимфоциты (Th1- клетки памяти) вступают во взаимодействие с макрофагами (презентирующими антиген в комплексе с МНС-II) и, подвергаясь активации, секретируют макрофаготропные цитокины. Главная роль принадлежит γ-интерферону, хотя он не всегда эффективен без поддержки других факторов. Стимулирующее действие Тh1-цитокинов проявляется в усилении эндоцитоза, биоцидности и секреторной функции макрофагов¹. В активационный процесс втягиваются соседние (даже не экспрессирующие антигены) клетки. Это расширяет масштаб реакции: из специфической она становится неспецифической, обретая действенность против неродственных инфекционных агентов². При достаточной антигенной нагрузке формируется очаг воспаления – реакция ГЗТ. Ее основу составляет инфильтрат из мононуклеарных клеток (лимфоциты, макрофаги); сосудистые изменения (экссудация) выражены слабо.

Реакция гаснет, добившись уничтожения или подавления антигенного стимула. В противном случае она трансформируется в патогенетически значимый процесс – гранулему. Это происходит в тех случаях, когда индукторы ГЗТ, обладая высокой устойчивостью против активированных макрофагов, не могут быть элиминированы физиологической (компенсаторной) воспалительной реакцией².

Кооперация с естественными киллерами (NK-клетки; от англ. Natural Killers). В реакциях, инициируемых Т(Th1)-цитокинами, участвуют не только макрофаги. Важной категорией клеток являются NK.