Индукция cd8 т-лимфоцитов

Активация наивных CD8 Т-лимфоцитов завершается их превращением в клетки с биоагрессивным потенциалом – Т-киллеры, или цитотоксические Т-лимфоциты. Их цитотоксичность связана с тем, что они обретают способность к образованию факторов, вызывающих апоптоз и цитолиз клеток-мишеней (см. лекция 8).

Механизмы индукции CD8 Т-лимфоцитов (они изучены хуже, чем для В и CD4 клеток) можно представить следующим образом:

1. Первичная стимуляция (предактивация) в системе TCR-рецепторного комплекса (-/СD3/CD8):

   1. Распознавание антигенных пептидов, презентируемых АПК в комплексе с молекулами MHC-I¹.

   2. Укрепление контактов c АПК на основе комплементарности между и CD8 и MHC-I.

   3. CD3/CD8-опосредованная трансляция активирующего cигнала.

2. Формирование вспомогательных контактов (и соответственно костимулирующих сигналов) в системе взаимокомплементарных CD-молекул АПК и лимфоцита (среди прочих особую значимость имеет связка CD80/86-СD28). Важный итог – «созревание» рецепторов для ИЛ-2.

3. Цитокиновая поддержка активации клеток. Основная помощь исходит от ИЛ-2 Th1-клеток. Определенное значение имеет ИЛ-2, действующий в аутокринном режиме (т.е. секретируемый CD8 Т-лимфоцитами).

Перефразируя начало лекции можно сделать следующее заключение. Индукция всех категорий лимфоцитов имеет ряд общих признаков. Ее основой является взаимодействие клеток иммунной системы, которому предшествует (а в случае Т-лимфоцитов сопутствует) селекция клона, подлежащего активации. Эту функцию выполняет антиген, воспринимаемый клоноспецифическими рецепторами В- и Т-лимфоцитов. Связывание антигена рождает первичный активационный сигнал, который усиливается молекулами-трансмиттерами, ассоциированными с антигенраспознающим рецептором. Это вызывает экспрессию дополнительных рецепторов (CD-молекул), которые укрепляют физическую стыковку между взаимодействующими клетками и обеспечивают обмен контактными костимулирующими сигналами. Не менее важно то, что лимфоциты обретают рецепторы для цитокинов и сами начинают их секретировать. Это определяет второй (гуморальный) канал межклеточного общения. Итогом являются пролиферация и дифференцировка антигенчувствительного клона лимфоцитов, создающие основу для реализации иммунного ответа и более качественной реакции на повторное внедрение того же антигена.

Лекция 8. РЕАЛИЗАЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА: ГОМЕОСТАЗ

Конечной целью иммунного ответа является элиминация спровоцировавших его антигенов. Эту задачу решают специфические эффекторы иммунитета – антитела и активированные Т-лимфоциты. И тем и другим это редко удается сделать в одиночку. Как правило, они опираются на помощь гуморальных и клеточных факторов врожденного (неспецифического) иммунитета – прежде всего фагоцитов и комплемента. Их подключение достигается благодаря воспалительным реакциям, которые действуют как «временный орган иммунитета», обеспечивая функциональную стыковку врожденных и адаптивных механизмов защиты.

Антитела

Участие антител в реализации иммунного ответа связано с образованием иммунных комплексов. Это не только агрегаты, которые формируются в реакциях с растворимыми антигенами, но и корпускулярные объекты (например, бактерии), фиксирующие антитела на своей поверхности. В иммунных комплексах антигены подвергаются изоляции и уничтожению. Это достигается тремя основными способами: нейтрализация, опсонизация и активация комплемента.

Нейтрализация

Если антигены обладают биологической активностью, связывание антител может подавить или ослабить ее. На этом основано протективное действие антител при многих инфекциях. Изолируя лигандные сайты молекул, антитела блокируют микробные адгезины и нейтрализуют токсины. В зависимости от места антигенной инвазии наибольшую активность проявляют антитела классов IgG (тканевая жидкость, очаги воспаления, кровь), IgM (кровь) и IgA (секреты слизистых оболочек).

Опсонизация

Нейтрализация – лишь начальный этап освобождения организма от антигенов. Антитела не лишают антигены (микроорганизмы, токсины, аллергены) их потенциальной агрессивности: иммунные комплексы могут диссоциировать с высвобождением болезнетворного начала. Чтобы избежать этого, иммунные комплексы должны быть элиминированы. Для этого требуется подключение фагоцитов и комплемента. Их взаимодействие с антителами и между собой основано на принципе опсонической кооперации. Это механизм, который объединяет реакции клеток и гуморальных факторов, многократно усиливая фагоцитоз. Не будет большим преувеличением, если сказать, что антитела нужны для того, чтобы обеспечить взаимодействие антигенов с фагоцитами и комплементом¹. Фокусируя их агрессивность на антигенных мишнях, антитела превращают неспецифические эффекты в специфические (т.е. нацеленные на антигены) реакции. Поэтому антитела называются специфическими опсонинами (в отличие от других опсонических факторов, в частности комплемента – неспецифические опсонины).

Усиление фагоцитарных реакций определяется двумя свойствами опсонинов: 1) фиксация на объекте фагоцитоза и 2) связывание с рецепторами фагоцитов. Иными словами опсонины можно рассматривать как бифункциональные молекулы, сопрягающие фагоциты с мишенями (рис. 1-8).

Прямым опсоническим эффектом обладают только антитела класса IgG. Это объясняется тем, что их Fc-фрагмент (Fc), реагируя с гомологичными клеточными рецепторами (FcR), возбуждает сигнал, стимулирующий фагоциты (см. рис. 3-8А). Иммуноглобулины других классов не воспринимаются функционально значимыми рецепторами фагоцитов и поэтому лишены опсонической активности.

Антителозависимая клеточная цитотоксичность. Этот феномен, который нередко фигурирует как самостоятельный механизм иммунитета, является, по сути, одним из вариантов опсонического эффекта антител. Он срабатывает в тех случаях, когда мишень слишком велика для поглощения. Такими объектами могут быть вирусинфицированные и опухолевые клетки, простейшие, гельминты. Фиксируя антитела (обычно класса IgG), они привлекают и активируют FcR-позитивные клетки (рис. 2-8). В реакции участвуют макрофаги, естественные киллеры, эозинофилы и нейтрофилы, т.е. клетки, которые сочетают в себе наличие Fc-рецепторов и биоагрессивность (цитотоксичность). Эффект усиливается комплементом. Он действует как дополнительный источник опсонинов, стимулируя клетки-эффекторы, располагающие рецепторами для производных С3 фактора (см. ниже).