Лекция 7. Индукция иммунного ответа (иммуногенез)

Лимфоциты сталкиваются с антигенами на территории периферийных лимфоидных тканей. До встречи с антигеном они пребывают здесь в виде наивных клеток, готовых к распознаванию антигенов, но не способных к реализации своих функций. Для этого они должны пройти через индуктивную фазу, т.е. подвергнуться активации, которая завершается образованием эффекторов гуморального и клеточного иммунитета (антител и сенсибилизированных Т-лимфоцитов) и клеток памяти. В основе индуктивного процесса лежит взаимодействие иммунокомпетентных клеток, инициируемое антигеном (рис. 1-7). В-лимфоциты реагируют со свободными антигенами (точнее В-эпитопами); Т-лимфоциты распознают антигены, презентируемые на поверхности антигенпредставляющих клеток (АПК) в составе молекул главного комплекса гистосовместимости – MHC(HLA) (см. лекция 4)..

Связывание антигена повышает чувствительность лимфоцитов к вспомогательным (вторичным) сигналам, из которых складывается молекулярная канва функционально значимой кооперации клеток. Вспомогательные сигналы, объединяемые в понятие «костимуляция», возникают внутри иммунной системы и по своей природе неоднородны (рис. 1-7). Во-первых, это межклеточные (адгезивные) контакты, которые возникают на основе взаимокомплементарных пар CD-молекул (иммунный синапс). Это не только закрепляет физическое сближение клеток, но и создает дополнительные возможности для взаимодействия между ними, расширяя число каналов по обмену костимулирующими сигналами. Второй механизм основан на цитокинах. Они продуцируются активированными клетками (прежде всего антигенпредставляющими клетками и Т-хелперами) и включаются в регуляцию ключевых этапов иммуногенеза.

Активация лимфоцитов включает два основных процесса – клональную пролиферацию (экспансия клона) и дифференцировку. Их развитие определяется растормаживанием внутриклеточных медиаторов, которые транслируют сигналы с активированных (связавших лиганды) рецепторов, в главных чертах повторяя механизмы стимуляции любых клеток. Суть сводится к активации генов, кодирующих мембранные рецепторы, иммунорегуляторные и ростстимулирующие цитокины. Это ведет к образованию множества короткоживущих эффекторных клеток и «долговечных» клеток памяти, нацеленных против антигена-индуктора. Антигены, действующие «в одиночку», не только не активируют лимфоциты, но вызывают их анергию и даже гибель (апоптоз).

Индукция хелперной (cd4) линии т-лимфоцитов1

Главным итогом дифференцировки CD4 Т-лимфоцитов является образование клеток, секретирующих цитокины, а также клеток памяти, способных к экстренной мобилизации своего секреторного потенциала при повторных контактах с антигеном. Наивные Т-хелперы (Th) воспринимают антигены в комплексе с молекулами MHC(HLA)-II на поверхности профессиональных антигенпредставляющих клеток (АПК). В сочетании со костимулирующими сигналами, исходящими от АПК и микроокружения Т-лимфоцитов, это ведет к созреванию различных вариантов Тh, в частности Th1 и Th2 (см. лекция 6). Они продуцируют разные цитокины и поэтому неодинаково (даже полярно) влияют на реакции гуморального и клеточного иммунитета. Цитокины типа 1 (ИЛ-2, ИЛ-12, γ-интерферон) нацелены на развитие Т-клеточных реакций; цитокины типа 2 (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10) содействуют дифференцировке В-лимфоцитов. Задерживая образование Тh-клеток противоположной группы, Тh1- и Th2-цитокины взаимно ослабляют развитие клеточных и гуморальных реакций. В известной мере это объясняет природу супрессорных эффектов внутри иммунной системы, проецируя их на регуляторные функции активированных Т-клеток.

Представления о функциональной поляризации (точнее профилизации) Т-хелперов получили широкий резонанс в современной иммунологии. С ними связывают особенности течения инфекционных заболеваний, иммунопатологических процессов, перспективы направленной иммуномодуляции. Логично, например, выглядят подавление IgE-опосредованной аллергии путем ингибирования Th2-функций (препараты γ-интерфрона и ИЛ-12) или избирательная блокада Th1-зависимой флогогенности (ИЛ-10).

Подавление иммунного ответа возможно и через искусственное разобщение контактов в комплементарных парах CD-молекул. С этой целью могут быть использованы моноклональные антитела, блокирующие взаимодействие между Т-хелперами и АПК. Такой подход предложено использовать для ослабления Т-зависимых реакций, в частности для подавления отторжения аллогенных трансплантатов. Так, например, действуют антитела против CD28, нарушающие одну из ключевых связок в системе в Тh­АПК (CD28­СD80/86).

Индукцию (активацию) Т-хелперов можно представить следующим образом:

1. Первичная стимуляция (предактивация) в системе ТСR- рецепторного комплекса (-/СD3/CD4):

   1. Распознавание комплекса антигенных пептидов и МНС-II на поверхности АПК (вариабельные домены - цепей TCR).

   2. Укрепление антигениндуцированных контактов с АПК на основе комплементарности МНС-II и CD4.

   3. CD3/CD4-усиленная трансляция антигенного сигнала.

2. Формирование костимулирующих контактов в системе комплементарных CD-молекул АПК и лимфоцита (CD80/86-CD28, CD58-CD2, CD54-CD11a и др.).

3. Секреция цитокинов, поддерживающих пролиферацию и дифференцировку CD4 Т-

лимфоцитов. В этом участвуют активированные АПК (ИЛ-1 и др.) и сами Т-хелперы (ИЛ-2 и др.). Образование цитокинов сочетается с экспрессией цитокиновых рецепторов, создавая мишени для аутокринных и паракринных эффектов.

Недавно появилось понятие «Т-суперантигены». Так называются неспецифические активаторы, которые стимулируют CD4 Т-лимфоциты, минуя классический механизм МНС(HLA)-зависимой презентации антигенов. Они минуют процессинг, соединяясь с молекулами МНС-II непосредственно на поверхности клеток вне антигенпредставляющего центра и в такой конфигурации воспринимаются Т-рецепторами (TCR). Связывание с TCR происходит тоже атипично, за счет каркасных (а не гипервариабельных) участков V-домена. Это ведет к стимуляции многочисленных Т-клонов, вызывая гиперсекрецию цитокинов, не безопасную для организма. Свойствами суперантигенов обладают продукты бактерий и вирусов, в частности, пирогенные токсины стрептококка и стафилококка. С ними связан патогенез скарлатины (S. pyogenes) и синдрома токсического шока (S. aureus, S. pyogenes).