Организация иммунной системы

Для дифференцировки лимфоцитов и иммуногенеза необходимо взаимодействие разных типов клеток. Они организованы в специализированные ткани и органы, где складываются оптимальные условия для межклеточной кооперации. Суммарно такие структуры называются лимфоидной системой (или лимфоидной тканью), так как в основном состоят из лимфоцитов (разной степени дифференцировки) и ассистирующих им клеток. Лимфоидные ткани подразделяются на центральные (первичные) и периферические (вторичные). К первым относятся тимус и (у млекопитающих) костный мозг; периферические -- включают лимфатические узлы, селезенку и лимфоидную ткань, ассоциированную со слизистыми оболочками.

Первичные (центральные) лимфоидные органы

В первичных лимфоидных органах предшественники лимфоцитов проходят антигеннезависимую дифференцировку, которая обеспечивает готовность клеток к реакциям на антигены в периферийных лимфоидных тканях (созревание наивных лимфоцитов). Для Т-лимфоцитов таким центром является тимус, для В-лимфоцитов – костный мозг (у млекопитающих). Условия для созревания создаются благодаря особому микрокружению в тимусе и костном мозге, которое формируется под влиянием контактных и медиаторных воздействий, испытываемых лимфоидными клетками со стороны элементов стромы.

По основным показателям процесс центральной дифференцировки лимфоцитов у человека завершается к моменту рождения, хотя и продолжается (прогрессивно ослабевая) на протяжении всей жизни. Главным является формирование антигенного репертуара лимфоцитов, т.е. клонирование Т- и В-клеток по чувствительности к антигенам. Это связано с формированием клоноспецифических рецепторов на основе внутрихромосомных перестроек (т.е. соматической рекомбинации) в системе генов, кодирующих антигенные рецепторы.

Благодаря случайной реаранжировке генетических фрагментов неизбежно возникают структуры, реагирующие с собственными антигенами. Клоны с такими рецепторами опасны для организма, так как обладают потенциальной агрессивностью против собственных тканей. Их гибель, которая происходит здесь же, в центральных органах, обеспечивает аутотолерантность, т.е.. ареактивность к собственным антигенам. Этот механизм, называемый негативной селекцией, особенно важен для Т-лимфоцитов, которые контролируют реактивность к большинству аутоантигенов.

Еще один процесс, совершаемый в тимусе, обозначается как позитивная селекция (она предшествует негативной селекции). Чтобы понять его, необходимо иметь представление о так называемом «двойном распознавании» антигенов Т-лимфоцитами. Его суть в том, что в отличие от В-лимфоцитов, рецептирующих свободные антигены, Т-клеточные рецепторы воспринимают фрагменты антигенов (антигенные пептиды) на поверхности других клеток в комплексе со специализированными антигенпредставляющими структурами -- молекулами (антигенами) главного комплекса гистосовместимости (MHC, от англ. Major Histocompatibility Complex -- см. лекция 4). Полезными в иммунном ответе могут быть лишь Т-лимфоциты, рецепторы которых обладают достаточным сродством к молекулам МНС. Именно они выживают в тимусе в результате позитивной селекции, получая доступ на периферию. Остальные, подобно аутореактивным клонам, погибают от апоптоза.

В целом подавляющее большинство Т-лимфоцитов (более 90%) гибнет на ранних этапах дифференцировки, не покидая тимуса. Выжившие клетки подвергаются дальнейшей дифференцировке, обретая рецепторы и секреторные потенции зрелых CD4 и CD8 Т-лимфоцитов.

Вторичные (периферийные) лимфоидные органы

Вторичные лимфоидные ткани являются местом , где происходит индукция иммунного ответа, или иммуногенез. Это связано с антигензависимой дифференцировкой лимфоцитов, которая возбуждается контактом с антигеном и эволюционирует на основе гуморально-клеточных взаимодействий внутри лимфоидной ткани. Активация лимфоцитов основана на селекции клонов, чувствительных (т.е. несущих рецепторы) к данному антигену. Она ведет к размножению антигенреактивных лимфоцитов (экспансия клона) и их дифференцировке в клетки-эффекторы и клетки памяти.

Циркуляция (рециркуляция) лимфоцитов

Лимфоциты вторичных лимфоидных органов находятся в постоянном движении, перемещаясь по маршруту «лимфоидная ткань—лимфа—кровь—лимфоидная ткань». Это единственная категория клеток, способная к рециркуляции в системе «кровь-ткани». Ежечасно в процесс вовлекается 1-2% лимфоцитов, которые меняют свои позиции на периферии, переходя из одного лимфоидного отсека в другие. Возвращение в лимфоидную ткань происходит через специализированные участки посткапиллярных венул вторичных лимфоидных органов. Они выстланы особым типом эндотелиальных клеток (кубический, или высокий эндотелий), который экспрессирует рецепторы («адрессины»), обеспечивающие адгезию и выход лимфоцитов из кровотока. Адрессины называют также молекулами «хоминга» (от англ. homing – возврат), так как они определяют избирательность тканевого распределения лимфоцитов.

Рециркуляция имеет принципиальное значение для иммунологического надзора за гомеостазом, повышая вероятность встречи антигенчувствительных лимфоцитов с антигенами. Это важно, если учесть, что реактивность к антигенам клонирована и лишь ничтожное количество лимфоцитов способны распознать и инициировать элиминацию конкретного антигена..

Циркуляция приостанавливается после антигенной стимуляции лимфоцитов, когда они временно задерживаются в лимфоидной ткани, дренирующей зону антигенной инвазии. Однако, закончив пролиферацию и дифференцировку, лимфоциты возобновляют свои перемещения. Это обеспечивает генерализацию иммунного ответа и готовность (за счет расселения клеток памяти) к быстрой реакции на повторную встречу с антигеном, даже если она не совпадает с местом первичного внедрения.