Негативная регуляция в системе комплемента

Обобщающая схема активации и негативного контроля в системе комплемента. В каждом из двух каскадовобразуется собственная С3-протеаза (С3-конвертаза): C4b2a (классический путь) и C3bBb (альтернативный путь) Инициаторы продукции С3-конвертаз тоже неодинаковы. В классическом каскаде пусковая роль принадлежит фактору С1 (С1qrs), активированному иммунными комплексами (ИК). С1s-протеаза расщепляет С4 и С2 с образованием комплекса С4b2a («классическая» С3-конвертаза) и потерей фрагментов С4а и С2b. То же самое справедливо для лектинового пути. В этом случае активацию инициирует связывание маннозосвязывающего белка (МСБ) с маннозными радикалами (MR) бактерий и других микроорганизмов. Протеолиоз факторов С4 и С2 вызывает одна из протеаз (М-П2), ассоциированных с МСБ. В альтернативном каскаде процесс запускает продукт спонтанного гидролиза С3 (С3[H₂O]) (см. рис. 4). Это ведет к образованию C3b, который, связываясь с активатором (например, бактериями), продоолжает каскад. С3b присоединяет фактор В, который атакуется фактором D (готовая протеаза) с образованием «альтернативной» С3-конвертазы (C3bBb). Обе С3-конвертазы («классическая» и «альтернативная») вызывают ограниченный протеолиз С3 с образованием С3b- и С3а-фрагментов. С3b может включаться в состав С3-конвертаз с образованием финальных С5-конвертаз: C4b2a3b (классический путь) и C3bBb3b (альтернативный путь). С5-конвертазы расщепляют С5 с образованием С5а и С5b. Последний инициирует сборку мембраноатакующего комплекса. Ферментативные реакции (ограниченный протеолиз) показаны толстыми стрелками.

Блоки негативного контроля обозначены двойными рамками и двойными стрелками. Сокращения – см. в тексте.

Альтернативный путь

Главным узлом негативной регуляции альтернативного каскада служит построение С3-конвертазы, С3bBb. В жидкой фазе (плазма, лимфа) контроль достигается совместным действием двух сывороточных белков – Н (от англ. Helper – помощник) и I (от англ. Inactivator). Фактор I является «готовой» (т.е. не требующей активации) протеазой, субстратом для которой служат C4b и С3b. I-протеолиз делает молекулу С3b непригодной для образования С3-конвертазы, т.е. по сути обрывает активацию АПАК. Неслучайно С3b, модифицированный фактором I, называется iC3b (от англ. inactivated)¹. Фактор I атакует С3b только в том случае, если он связан с фактором Н. Последний меняет конформацию C3b, обнажая участок, чувствительный к I-протеазе. Кроме I-кофакторной функции, Н ускоряет распад С3-конвертазы (С3bBb), даже если она стабилизирована пропердином².

Мембраноатакующий комплекс (мак)

Активность МАК (С5b6789) в жидкой фазе блокируется белком S¹ (витронектином) и липопротеинами низкой плотности (ЛПНП). Они связываются с комплексом С5b67, подавляя внедрение МАК в клеточную мембрану. На поверхности клеток действие МАК контролируется факторами, угнетающими сборку комплекса С5b-C9 и полимеризацию С9. Они получили название «факторов гомологичной рестрикции» (HFR – от англ. Homologous Restriction Factor), так как подавляют цитолиз в гомологичных системах, т.е. в реакциях между комплементом и клетками того же вида животных. К ним относятся HFR эритроцитов, а также факторы (например, CD59; белок, связывающий С8 (С8bp)), представленные в мембране других типов клеток.

Анафилактоксины

Биологически активные пептиды комплемента (С5а, С3а, С4а) быстро расщепляются под действием сывороточной карбоксипептидазы, «откусывающей» С-концевой аргинин от всех трех молекул. Это лишает их анафилактогенных свойств, хотя и сохраняет (С5а) определенный уровень провоспалительной (хемотаксической) активности.

Лекция 11. ФАГОЦИТЫ И ФАГОЦИТАРНЫЕ РЕАКЦИИ

Систему фагоцитоза можно определить как совокупность клеток (фагоцитов) и гуморальных факторов, которые, действуя совместно, обеспечивают базальный уровень структурного гомеостаза¹. Эта функция реализуется за счет реакций, которые входят в общую канву гуморально-клеточных взаимодействий, нацеленных на стабилизацию внутренней среды организма.

Различают два типа «профессиональных» фагоцитов – полинуклеарные (полиморфноядерные) и мононуклеарные. Располагая единым предшественником на уровне коммитированной¹ стволовой клетки гемопоеза, они отличаются по реактивным и дифференцировочным потенциям, набору эффекторных и регуляторных молекул, поведению в системе межклеточной кооперации. Фагоциты-полинуклеары представлены нейтрофильными гранулоцитами, или просто нейтрофилами. Начиная со зрелых костномозговых форм, они не меняют своего облика и даже после выхода из сосудистого русла «остаются нейтрофилами». Судьба мононуклеарных фагоцитов сложнее. В крови они представлены незрелыми клетками – моноциты. Выходя в ткани, моноциты дозревают до макрофагов. По существу это результат экологически зависимой дифференцировки, которая совершается в условиях конкретного микроокружения. Некоторые из макрофагов настолько своеобразны, что долгое время не воспринимались с общих гистогенетических позиций. Лишь в конце 1960-х гг. оформилась концепция о единой категории клеток – системе мононуклеарных фагоцитов, которая пришла на смену (но полностью не вытеснила) понятия «ретикуло-эндотелиальная система».

Макрофаги есть во всех тканях¹. Их стратегическими разновидностями являются свободные (способные к активному передвижению) и фиксированные (связанные со стромой) клетки. К последним относятся звездчатые макрофаги печени (клетки Купфера), макрофаги сальника, брюшины, нейроглии, интерстиция легких и бронхов, стромы лимфоидных органов и костного мозга. Большинство фиксированных форм сосредоточено в печени, где, кроме общей гомеостатической функции (очищение крови от чужеродного материала), они решают ряд органоспецифических задач, вступая в кооперацию с элементами паренхимы.