Модифицированные производные l-дофа, как пример использования структурной аналогии при создании лекарственных средств (Лекция 8)

Наряду с L-ДОФА в качестве лекарственных средств используются его синтетические аналоги:

Соединения модифицированы в аминокислотной части молекулы: метилдофа и карбидопа, содержащие метильную группу у α-атома углерода аминокислоты, а в случае карбидопа и N-аминированные. Бенсерозид используется наряду с L-ДОФА в комбинированных лекарственных препаратах в качестве ингибитора периферического декарбоксилирования, т.е. блокирует ферменты под действием которых он превращается в дофамин. Разработка синтеза этих лекарственных средств может служить примером практических достижений биоорганической химии включающую не только синтез низкомолекулярных биорегуляторов, но и изучение механизмов их метаболизма в различных тканях организма человека.

Модификация L-ДОФА осуществляется методами органической химии, включающими не просто синтез, но и выделение необходимого оптического изомера.

α-Алкил-α-аминокислоты, из которых наибольший интерес представляют α-метильные соединения, наиболее часто получают из кетонов путем соответствующих модификаций методов Штрекера и гидантоинового метода:

Иногда вследствие стерических препятствий возникают трудности. Так происходит, например, при гидролизе некоторых 5,5-дизамещенных гидантоинов, когда могут потребоваться необычно жесткие условия реакции. Более мягкой процедурой является распад до аминокислоты через 3-тозильное производное.

В настоящее время разработано других методов, пример приведенный ниже, представляет хотя и стерически затрудненный, но успешный случай синтеза:

Разделение α-алкил-α-аминокислот (если нужен один из изомеров) – дорогая процедура, поскольку отсутствие α-водорода препятствует рацемизации и делает невозможным повторную обработку ненужного изомера. Более того, ферментативные методы, хотя и применимы в некоторых случаях, однако так же ограничены. В силу этого здесь особенно интересны асимметрические синтезы (например, модифицированный синтез Штрекера):

Альтернативный подход состоит в разделении асимметрических интермедиатов, как пример, в синтезе α-метилдофа по Штрекеру, где разделение изомеров осуществляют на стадии получения α-аминонитрила. Поскольку аминонитрил образуется в процессе равновесной реакции, то ненужный изомер после выделения можно вернуть в рецикл (т.е. изомеризовать).

N-амино-α-аминокислоты (α-гидразинокислоты) представляют значительный интерес как биологически активные аналоги аминокислот. Их можно получать восстановлением гидразонов α-оксокислот, сложных эфиров диазокислот или нитропроизводных, реакцией типа синтеза Штрекера, в котором вместо аммиака, применяют гидразин, или гидразинолизом α-галогенкарбоновых кислот. В принципе привлекательно получение этих соединений из α-аминокислот путем их N-гомологирования, и возможно, этот метод будет развит в дальнейшем. Примером может служить превращение α-аминокислоты в гидразиновый аналог по схеме:

которое неожиданно оказалось доказательством конфигурации этого аналога, так как каталитическим гидрированием его можно превратить в исходную аминокислоту. Непрямое превращение α-аминокислот в N-аминопроизводные с полным обращением конфигурации возможно путем дезаминирования (сохранение конфигурации) в концентрированной соляной кислоте с последующим гидразинолизом (обращение). Как и предполагалось, α-гидразинокислоты являются цвиттерионными соединениями, легко растворимы в воде и не растворимы в большинстве органических растворителей. Простейшие члены этого класса соединений, по видимому, быстро плавятся при более низких температурах (150-200С), чем простые α-аминокислоты. Ацилирующие агенты атакуют α-гидразинокислоты по обоим атомам азота, однако использование защитных групп дает возможность направить реакцию в желаемое положение. Сложные метиловые эфиры (полученные при обработке метанольным раствором хлористого водорода) реагируют с азотистой кислотой, образуя нитрозопроизводные, которые при обработке кислотой дают сложные эфиры α-аминокислот.

Синтезы фенилэтиламинов и их гидроксилированных производных давно и всесторонне разработаны. Некоторые синтетические подходы к получению аналогов адреналина, можно наблюдать на примере синтеза сальбутамола:

Однако учитывая важность этих соединений рассмотрим их синтезы более подробно. 1,2-Бифункциональные соединения, к которым относятся β-арил, β-гидроксиэтиламины, могут быть получены двумя основными путями:

1) из -аминоацетофенонов восстановлением:

2) присоединением аминов к эпоксидам.

Поскольку дофамин, норадреналин и адреналин – вторичные метаболиты тиразина относятся к низкомолекулярным биорегуляторам они играют важную роль в обмене веществ человека. В силу этого синтезировано огромное число их аналогов. Наиболее активно применяются следующие из них:

Название	R1	R2	R3
Дофамин	H	OH	OH
Добутамин		OH	OH
Ибопамин	–CH3
Верапамил	–CH3	CH3–O–	CH3–O–

Название	R1	R2	R3	R4
Адреналин (Эпинефрин)	–CH3	–OH	–OH	H
Дипивалат адреналина	–CH3			–H
Норадреналина гидротартрат	–H	–OH	–OH	–H
Мезатон *HCl	–CH3	–OH	–H	–H
Фетанол *HCl	–C2H5	–OH	–H	–H
Изадрин *HCl		–OH	–OH	–H
Орципреналина сульфат		–OH	–H	–OH
Фенотерол		–OH	–H	–OH
Сальбутамол		–CH2–OH	–OH	–H
Тербуталин		–OH	–H	–OH
Кленбутерол		–Cl	–H	–Cl
Сальметерол		–CH2–OH	–OH	–H
Гексопреналин		–OH	–OH	–H
Лабеталол			–OH	–H
Соталол		–H		–H
Мидодрин		–OCH3	–H	–OCH3