Незаменимые жирные кислоты

В 1929 г было установлено, что для нормального развития животных в пищу должна входить линолевая (возможно и линоленовая) кислота. Кислоты такого типа были названы незаменимыми. Их даже объединили в особую группу под названием витамин F.

Причина их «незаменимости» окончательно не выяснена, но известно, что эти С₁₈-кислоты и (или) высшие полиеновые кислоты, образующиеся из незаменимых кислот в организмах животных, участвуют в построении биологических мембран и в образовании молекул простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов.

Биосинтез полиеновых кислот

В растениях моноеновые кислоты превращаются в полиеновые путем образования дополнительных двойных связей на дистальном участке молекулы (между существующей двойной связью и -метильной группой) и только изредка на проксимальном (между существующей двойной связью и карбоксильной группой). У животных, напротив, дополнительные двойные связи создаются только на проксимальных участках молекул моноеновых и полиеновых кислот, поступающих с растительной пищей (схема 24).

В растениях олиеновая кислота превращается в линолевую и линоленовую. Эти три С₁₈-кислоты распространены в растительном мире и являются предшественниками других ненасыщенных кислот (см. схему 24). Альтернативный биосинтез линоленовой кислоты осуществляется в хлоропластах (схема 25), причем 12:3-кислота должна быть 3с6с9с-изомером.

Животные, организм которых не способен создавать двойные связи на дистальном участке молекулы, продуцируют полиеновые кислоты (см. табл. 25.1.3) дегидрированием и удлинением цепи эндогенного или экзогенного олеата (9-кислоты) или гексадецен-9-оата (7-кислоты) или поступающего с растительной пищей линолеата (6-кислоты) или линолената (3-кислоты).

Кроме -дегидрогеназы, которая в основном превращает насыщенные кислоты в моноеновые, в организме животных могут присутствовать только три другие обычные дегидрогеназы ( , и ). -Дегидрогеназа наиболее эффективно действует на -субстраты (которые могут иметь дополнительные двойные связи на дистальном конце молекулы). Образование -кислот показано на схеме (26).

Взаимопревращения кислот, расположенных в горизонтальных рядах (см. схему 26), осуществляются с помощью процессов удлинения или укорочения цепи, однако переход на следующую горизонталь возможен лишь для соединений, способных служить субстратами -, - или -дегидрогеназы. Так, линолевая кислота наиболее часто превращается в арахидоновую (20:4 6), олеиновую (20:3 9) и линоленовые (20:5 и 22:6 3) кислоты. Обратный процесс менее изучен, однако обнаружена 4-еноилредуктаза, необходимая для осуществления превращения 22:5 6 22:4 6 20:4 6.

Химический синтез арахидоновой кислоты

В свое время проблема разработки химического синтеза арахидоновой кислоты являлась чрезвычайно важной проблемой, поскольку выделение этой кислоты из коры надпочечников представляет значительные трудности, а растительных источников арахидоновой кислоты пока не обнаружено.

К настоящему времени описаны три синтеза арахидоновой кислоты, имеющих практическое значение. Метод Генслера:

В этом методе исходным соединением является гептин-1 (I). Обработкой его этилмагнийбромидом получают магнийорганическое производное II, которое при конденсации в молярном соотношении 2:1 с 4-хлорбутин-2-олом-1 образует непредельный спирт III. Эту и все последующие реакции проводят в тетрагидрофуране при комнатной температуре в присутствии каталических количеств однохлористой меди. Непредельный спирт III превращают в соответствующий бромид IV, представляющий собой основу фрагмента синтезируемой молекулы арахидоновой кислоты с метильного конца молекулы.

Второй фрагмент карбоксильного конца молекулы получают при взаимодействии 3-бромпропина V с 5-хлорпентином VI:

Конденсация бромида IV с октадиином VII приводит к образованию С₁₉-хлорида VIII. Последний избирательно гидрирует (катализатор Линдлара) до соединения IX, превращают в магнийорганическое производное, обрабатывают двуокисью углерода и наконец метилируют. В итоге получают метиловый эфир арахидоновой кислоты X.

Рассмотренный путь синтеза может быть представлен в общем виде следующей схемой:

Рахлин и сотрудники синтезировали метиловый эфир арахидоновой кислоты, применив аналогичные реакции, но по несколько иной схеме:

В третьем методе синтеза, разработанном Осбондом, использован путь, принципиально применимый также для получения линоленовой и -линоленовой кислот, а также обсуждаемой арахидоновой кислоты.

Первая стадия синтеза заключается в получении спирта III при взаимодействии 1-бромоктина-2 (I) c димагнийпроизводным пропаргилового спирта II. Реакцию проводят в тетрагидрофуране в присутствии однохлористой меди. Такой путь дает лучшие результаты, чем взаимодействие пропаргилового спирта с дигидропираном с последующим добавлением этилмагнийбромида, в результате чего получается соединение которое быть использовано для конденсации с соединением I.

Далее непредельный спирт III превращают бромид IV и последний конденсируют с димагнийорганическим производным V, полученным из нонандиин-5,8-овой кислоты. Конденсацию проводят в тетрагидрофуране при 20С в присутствии цианистой меди как катализатора. Образующуюся тетраиновую кислоту VI (т.пл. 82 С) подвергают селективному гидрированию (катализатор Линдлара) и после этерификации получают метиловый эфир арахидоновой кислоты.

Общий выход составляет 27%. Нонадиин-5,8-овая кислота была получена с выходом 60% взаимодействием пропаргилбромида с гексин-5-овой кислотой. Данный синтез метилового эфира арахидоновой кислоты был опубликован раньше других (1959) и, по мнению Рахлина, он "имеет и наибольшее промышленное значение, поскольку промежуточный продукт С₂₀-тетраиновая кислота VI является твердым, довольно устойчивым соединением".