Информационное письмо Стелла

Гинекологи, маммологи, врачи общей практики сегодня придают особое значение ранней диагностике и профилактике гиперпластических процессов. Это связано с тем, что подобные заболевания в случаях их неудержимого прогрессирования приводят женщин, с одной стороны, - к необходимости использовать и постоянно менять гормональные препараты, обладающие большим количеством нежелательных побочных эффектов. С другой стороны - для лечения некоторых гиперпластических процессов показано оперативное вмешательство, что не гарантирует пациенток от рецидива. И одна из самых тревожных ситуаций – это возможная трансформация пролиферации в онкологические заболевания.

Заболевания женской репродуктивной системы характеризуются эстрогензависимой пролиферацией тканей, что запускает каскад образования белков, вовлеченных и поддерживающих пролиферацию.

К таким нарушениям относятся:

- дисбаланс ферментативных систем, отвечающих за метаболизм эстрогенов; - иммунный дисбаланс;

- инфекционные агенты;

- снижение антиоксидантных свойств.

Изучение этих проблем представляется особенно важным для решения органосберегающих методов лечения и профилактики пролиферативных процессов женской репродуктивной системы.

На сегодняшний день существует общая модель взаимодействия стероидных (к ним относятся и эстрогены) гормонов с клеткой, которая складывается из следующих этапов:

• Стероид в свободном состоянии (т.е. не связанный с белками крови) способен проникать внутрь клетки-мишени и быстро связываться в ее цитолизе со специфическими белками-рецепторами.

• Образовавшийся гормон-рецепторный комплекс подвергается структурной трансформации и способен переходить в ядро.

• В ядре гормон-рецепторный комплекс взаимодействует с определенными местами хроматина и благодаря этому индуцирует развитие специфических гормональных эффектов, модулируя процессы транскрипции.

• Цикл рецепции завершается разрушением или вытеснением комплекса из хроматина посредством терминирующего механизма.

Ранние этапы реализации гормонального эффекта – это изменение уровней метаболических процессов, протекающих в клетке через 1-24 часа (или более) после начала взаимодействия ее с гормоном. Наиболее значимыми являются ранние гормональные эффекты, сопряженные с увеличением общего количества структурных и функциональных белков в клетке и обусловливающее увеличение ее массы и размеров.

Поздние этапы реализации гормонального эффекта – это процессы, развивающиеся в клетках-мишенях после 24-48 часов от начала введения гормона. Наиболее ярко поздние события проявляются лишь при длительном и многократном введении гормональных веществ.

Все поздние морфогенные процессы реализуются, если специфические начальные и ранние этапы действия гормонов достигают определенного уровня, а это может произойти лишь в длительном присутствии гормонов в клетке на протяжении всех этапов их действия.

Предшественником гормонов, в том числе и стероидных, является холестерин, который подвергается последовательным реакциям гидро-ксилирования, окисления и отщепления боковой цепи с образованием прегненолона. Завершается синтез эстрогенов реакцией ароматизации первого кольца, катализируемой ферментным комплексом микросом – ароматазой. Предполагается, что процесс ароматизации включает, минимум, три оксидазные реакции, и все они зависят от цитохрома P450. Цитохром Р450 катализирует образование гидро-ксипроизводных стероидных гормонов, в том числе эстрогенов. В метаболизм эстрогенов вовлечены преимущественно две изоформы цитохрома Р450- CYP 1А1, CYP 1В1. Первая катализирует присоединение гидроксила в положение 2 углерода в молекуле эстрона (Е1) и образует 2-гидроксипроизводное (2-ОНЕ1), вторая изоформа – в положениях 4 и 16 с образованием 16 α-гидрокси- и 4-гидроксипроизводных (16 α-ОНЕ1 и 4-ОНЕ1).

Наиболее активный эстроген – эстрадиол, преимущественно синтезируемый в фолликулах; 2 остальных эстрогена являются произ-водными эстрадиола и синтезируются также в надпочечниках и плаценте. Все эстрогены состоят из 18 атомов углерода.

В процессах, которые запускают пролиферативные заболевания женской репродуктивной системы, важную роль играют не сами эстрогены, а их метаболиты.

Было показано, что эстрон и эстрадиол представляют собой только 10-15% от всего количества эстрогеновых производных, а 85-90% - это метаболиты эстрогенов (преимущественно гидроксипроизводные). К тому же метаболиты эстрогенов обладают большей пролиферативной активностью, чем сам эстроген.

2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1) является антиэстрогеном. Связываясь с эстрогеновыми рецепторами, он оказывает блокирующее и сильное антиоксидантное действия, благодаря чему способен индуцировать апоптоз в опухолевых клетках.

16α-гидроксиэстрон (16α-ОНЕ1) является мощным агонистом эстрогенов. Он необратимо и длительно связывается с эстрогеновыми рецепторами, что обеспечивает их постоянную стимуляцию, к тому же по своей активности он значительно превосходит 2-ОНЕ1.

4-гидроксиэстрон (4-ОНЕ), являющийся другим метаболитом эстрогена, также как и 16α-ОНЕ1, обладает эстрогенной активностью и способен повреждать ДНК клеток.

Таким образом, увеличение продукции этих метаболитов рассматривается, как свидетельство качественных изменений в стероидогенезе, и как фактор развития некоторых злокачественных новообразований.

Исследования уровней метаболитов проводилось при различных пролиферативных заболеваниях женской репродуктивной системы. В том числе рака тела матки и молочной железы. Так, в одном исследовании при изучении уровня 2- и 16α-гидроксиметаболитов эстрогенов в моче у здоровых женщин и больных раком молочной железы, был сделан вывод, что соотношение 2/16 менее 2 можно рассматривать как своеобразный биомаркер риска рака молочной железы.

В связи с этим необходимо стремиться к уровню соотношения метаболитов 2-ОНЕ1/16α –ОНЕ1 более 2 и до 6, так как именно этот уровень является наиболее оптимальным для поддержания нормального баланса метаболитов эстрогенов.

Нельзя не учитывать и особенности метаболизма изоферментов цитохрома Р4509 (монооксигеназная система печени). Показано, что CYP1В1 в значительном количестве присутствует в опухолях, преимущественно с эстрогензависимым фенотипом. Таким образом, экспрессия CYP1В1 постоянно стимулируется 16α-ОНЕ1, в то время как CYP1А1 появляется только при наличии определенного субстрата.

В связи с этим возможны следующие пути модуляции метаболизма для достижения антипролиферативных эффектов:

• смещать метаболизм в сторону CYP1А1 и/или блокировать CYP1В1;

• подбирать субстрат к CYP1В1, который метаболизируется в вещество с антипролиферативной активностью и/или индуцирует апоптоз клетки-мишени.

Однако нельзя рассматривать метаболизм эстрогенов без учета особенностей рецепции женских половых гормонов в тканях-мишенях, происходящих при участии ферментов метаболизма эстрогенов (ароматазы, стероидсульфатазы, эстрогенгидроксилаз, катехол-О-метилтрансферазы и глутатион-S-трансферазы).

Представитель другого подсемейства Р450- CYP19 отвечает за превращение андростендинона в тестостерон Е1, благодаря процессу называемому ароматизацией. CYP19 называют ароматазой, которая обнаруживается в клетках фоликулов, плаценте, жировой ткани, фибробластах кожи, эндометрии, костной ткани, эндотелии сосудов.

Повышение активности ароматазы в эндометрии отмечается у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия. Также высокий уровень активности ароматазы в эндометрии, миометрии и миоматозных узлах был продемонстрирован у пациенток с гиперпластическими процессами при сопутствующей миоме. Ингибиторы ароматазы используют для блокирования пролиферативной активности при данных заболеваниях. В эндометриодных клетках простагландин Е2 является наиболее мощным индуктором активности ароматазы. Эстрогены являются стимуляторами активности циклооксигеназы (ЦОГ2), которая увеличивает уровень простагландинов. В свою очередь ЦОГ2 и ПГЕ2 стимулируют экспрессию провоспалительных цитокинов, некоторые из которых стимулируют ангионеогенез.

Немаловажную роль играют в пролиферативных заболеваниях конституциональные особенности метаболизма эстрогенов.

Каким же образом можно достичь повышения уровня благоприятного метаболита 2-ОНЕ1 и снижение уровня 16α-ОНЕ1 и 4-ОНЕ?

Не представляется возможным повлиять непосредственно на концентрацию метаболитов, но есть возможность изменить путь метаболизма в сторону образования благоприятного 2-ОНЕ, и, как следствие, уменьшение образования 16α-ОНЕ и 4-ОНЕ. Следует также помнить, что большую роль в метаболизме эстрогенов играет полиморфизм генов, кодирующих ферменты цитохрома Р450.

Однако нельзя не учитывать и неблагоприятные факторы внешней среды, способные также повлиять на пути превращения эстрогенов. Это курение, контакт с инсектицидами и фталатами, потребление гормонов (в том числе и с продуктами питания), ожирение, заболевания желудочно-кишечного тракта, стрессы, дефицит нутриентов. В сочетании, эти факторы способны запускать механизм пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы.

Учитывая огромные компенсаторные возможности организма, дисбаланс метаболитов эстрогенов может существовать длительное время без клинических проявлений, и выявить подобные нарушения можно только с учетом специфических тестов. Клиническая значимость выявления нарушений баланса метаболитов эстрогенов крайне актуальна.

При неблагоприятном соотношении метаболитов 2/16α-ОНЕ1 (индекс эстрогеновых метаболитов) менее 2 при отсутствии пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы легче скорректировать гормональный уровень, тем самым профилактировать возможное развитие этих заболеваний.

На основании исследований по выявлению противоопухолевого потенциала съедобных растений специалистами Всемирного фонда исследования рака в 1995 году составлен перечень пищевых и лекарственных растений, обладающих наибольшей антиканцерогенной, антипролиферативной и антимутагенной активностью (материалы представлены в отчете Всемирного фонда исследования рака «Продукты питания и предупреждение рака: глобальная перспектива»). Там представлены 11 позиций.

Используя потенциал активных фитосоединений, полученных вторичным синтезом, можно проводить коррекцию, профилактику многих заболеваний репродуктивной сферы и включать в комплекс лечебных мероприятий без побочных эффектов и осложнений, присущих гормональному лечению.

ОАО «ДИОД» - ведущий российский производитель БАД, лекарственных средств и медицинского оборудования представил новый парафармацевтический препарат «Стелла». Он разработан и запатентован ведущими сотрудниками НИИ - академиком РАМН Серовым В.Н. и филиала «Клинической фармакологии НЦ" Биомедицинских технологий РАМН РФ - к.м.н. Бердниковой Н.Г.

В основе препарата лежит использование потенциала сразу 3-х активных соединений, таких как индол-3-карбинол (100 мг), эпигаллокатехин-3-галлат (60 мг), изофлавоны сои (60 мг). Данный препарат прошел добровольную сертификацию и доказал эффективность комплекса, способствующего нормализации обмена эстрогенов

В открытое исследование эффективности и безопасности БАД «Стелла» с параллельным исследованием уровня метаболитов эстрогенов включено 30 пациенток с пролиферативными заболеваниями женской репродуктивной системы, возраст 41,3 ± 4,28 лет. Группу контроля составили 10 относительно здоровых женщин без патологии репродуктивной системы в возрасте 34,5±3,9 лет. Диагноз пациенток подтвержден инструментальными методами исследования.

Распределение пациенток с патологией репродуктивной системы

Диагноз	Количество пациенток n 30	% пациенток
Фиброзно-кистозная мастопатия	6	20%
Миома матки, аднексит	4	13,3%
Аденомиоз, полип цервикального канала	5	16,6%
Миома матки и аденомиоз	8	26,6%
Миома матки, аденомиоз и мастопатия	7	23,3%

Все пациентки принимали БАД «Стелла»: по 1 капсуле желтого цвета утром, по 1 капсуле зеленого цвета днем, по 1 капсуле красного цвета вечером во время еды в течение 1 месяца. После проведения исследования уровня метаболитов было решено продолжить прием БАД «Стелла» у пациенток с патологией репродуктивной системы еще в течение 2-х месяцев.

Исследование уровня метаболитов эстрогенов у пациенток с патологией

Метаболиты	Исход, нг/мл	Через 1 месяц, нг/мл	Через 3 мес	Р*
16α-ОНЕ	14,24± 2,0	9,09± 1,11	5,17 0,53	0,05
2-ОНЕ	10,25± 1,3	17,5± 2,15	22,93 2,79	0,05
2-ОНЕ/16α-ОНЕ	1,43± 0,10	2,56± 0,12	4,43 0,9	0,05

Через 1 - 3 месяца на фоне приема БАД было выявлено статистически достоверное изменение значений метаболитов: увеличение значений 2-ОНЕ и снижение 16α-ОНЕ, соотношения метаболитов 2-ОНЕ /16α-ОНЕ также достоверно увеличилось. Не было выявлено зависимости значений уровней метаболитов от установленного диагноза.

Исследование уровня метаболитов эстрогенов у относительно здоровых женщин

Метаболиты	Исход, нг/мл	Через 1 месяц, нг/мл	Р
16α-ОНЕ	4,3± 1,39	3,04± 1,10	-
2-ОНЕ	11,71± 1,6	19,5± 1,2	0,05
2-ОНЕ /16α-ОНЕ	2,35± 0,4	5,09± 0,5	0,05

Через месяц после приема БАД «Стелла» отмечается увеличение значений 2-ОНЕ и 2-ОНЕ /16α-ОНЕ у пациенток с патологией репродуктивной системы, у относительно здоровых женщин получено достоверное увеличение 2-ОНЕ и 2-ОНЕ /16α-ОНЕ (р<0,05, р<0,05, соответственно).

Динамика оценки масталгии до и после использования БАД «Стелла»

Степень выраженности масталгии	Исход (% пациенток), n 13	Через 3 месяца (% пациенток), n 13
выраженная боль	46,15	0
умеренная боль	23,07	23,07
слабая боль	0	15,3

Контрольное УЗИ молочных желез проводилось в те же сроки менструального цикла, что и исходное исследование. Через 3 месяца после приема БАД «Стелла» отмечалось по УЗИ уменьшение плотности тканей, исчезновение отека и изменения в кистах в сторону их уменьшения в размерах на 2-3мм (с 1,2-1,5 до 0,9-1,2см в диаметре).

Исследование размера матки и узлов миом в исходе и после использования БАД «Стелла»

Данные УЗИ	Исход	Через 3 месяца	р
Объем матки, см ³	184 ± 4,1	168± 3,5	-
Объем миоматозных узлов, см³	80,1 ± 3,6	72,4 ± 2,4	-
Пере6дне-задний размер матки,мм	40,1±2,7	37,2±1,8	-

Большинство пациенток (87,5%) с миомой и аденомиозом предъявляли жалобы, у 3 пациенток с миомой диагноз поставлен после проведения УЗИ. При оценке клинических проявлений было выявлено уменьшение болей при менструации, объема кровопотери, сокращение дней менструаций, нормализация менструального цикла.

Клинические проявления до и после использования БАД «Стелла»

	Исход (% пациенток) n 24	Через 3 месяца (% пациенток) n 24	р
Боль, связанная с менструациями	17 (70,83%)	5 (20,8%)	-
Гиперполименорея	7 (29,16%)	3 (12,5%)	-
Дисменорея	15 (62,5%)	4 (16,6%)	-
Выделения до и после менструации	16 (66,6%)	9 (37,5%)	-

У 6 пациенток было выявлено повышение эстрадиола до использования БАД, при этом эти значения колебались от 458 000 пг/мл до 370 000 пг/мл (норма в 1 фазу цикла 57.000-227.000пг/мл). При повторном исследовании эстрадиола через 3 месяца после приема БАД отметилась тенденция к снижению эстрадиола – от 380 000 пг/мл до 343 000 пг/мл.

За весь период исследования не было выявлено нежелательных явлений - все пациентки отметили хорошую переносимость БАД.

Таким образом, через 1 месяц после приема БАД «Стелла» отмечалось увеличение уровня 2-ОНЕ и соотношение 2-ОНЕ/16α-ОНЕ у всех участников исследования: как у пациенток с патологией репродуктивной системы, так и у относительно здоровых женщин, что подтверждает эффективность комплекса "Стелла".

Рекомендации по употреблению БАД «Стелла":

• для профилактики гормонозависимых заболеваний женской репродуктивной системы по 1 капсуле из каждого блистера курсом 1 месяц 1 -2 раза в год всем практически здоровым женщинам с целью коррекции возможных нарушений метаболизма эстрогенов на этапе клинического здоровья (компенсаторной и дезадаптационной стадиях) и предболезни;

• в качестве вспомогательного средства в составе комплексной терапии (гормональной, нейротропной, метаболической) гормонозависимых заболеваний женской репродуктивной системы курсом по 2 капсуле из каждого блистера в течении 1-3 месяцев с целью нормализации метаболизма эстрогенов, что практически не превышает верхние допустимые уровни потребления активных веществ.

6