16.3.Цистинурия.

В норме в моче кристаллы цистина, представляющие собой наложенные друг на друга шестигранные призмы, не встречаются. Обнаружение их свидетельствует о цистинурии.

Аминокислоты всасываются из кишечника и реабсорбируются их канальцевой жидкости вторично-активным транспортом в виде симпорта с натрием в различных вариантах. Натрий идет в клетку по градиенту концентрации и белок-переносщик вместе с ним прихватывает с собой аминокислоту. В настоящее время установлено существование не менее 5 таких переносщиков, транспортирующих:

1. дикарбоксиаминокислоты (кислые аминокислоты): глутамат, аспартат;

2. цистин и диаминокарбоновые кислоты (основные анинокислоты): лизин, аргинин, орнитин;

3. глицин и иминокислоты (пролин);

4. нейтральные аминокислоты: валин, лейцин и т.п.

5. бета-аминокислоты.

При дефекте этих переносщиков аминокислоты плохо всасываются их кишечника и плохо реабсорбируются из канальцевой жидкости. Однако, из кишечника возможна малоспецифическая реабсорбция олигопептидов с последующей их деградацией до аминокислот, что может невилировать нарушенное всасывание этих аминокислот.

В норме аминокислоты спокойно проходят гломерулярный фильтр, т.к. их молекулу очень малы и не связаны с белком (исключение - триптофан, свободная фракция которого составляет только 10-30%). Затем 95-99,9% аминокислот реабсорбируется в проксимальном канальце почек. Менее 5% профильтровавшихся аминокислот достигает конечной мочи.

Рис Схема реабсорции аминокислот в проксимальном канальце нефрона и связанные с ней наследственные аномалии.

Самая частая такая аномалия - цистинурия. Это заболевание, протекающее в виде МКБ, впервые было описано в 1810г английским химиком и физиком Уилльямом Гайдом Волластаном (1766 – 1828). Обнаруженные им камни в мочевом пузыре он посчитал состоящими из "пузырного оксида" (cystic oxide). Именно этим цистин (это имя дал этому веществу великий химик Йёнс Якоб Берцелиус (1779—1848), также изучавший эти камни) и цистеин обязаны своими названиями. Волластан известен еще тем, что пытался определить сахар в крови диабетиков, но из-за несовершенства современных ему методик потерпел фиаско; поэтому он заключил, что при диабете сахар попадает в мочу из желудка по лимфатическим путям, миную кровь, что, безусловно, неверно. Он также открыл палладий и родий.

При нем дефектены SLC3A1 (цитинурия А (OMIM 220200)) и/или SLC7A9 (цистинурия В(OMIM 600918)), составляющие вместе белок-переносщик цистина (димер аминокислоты цистеина, в котором две аминогруппы расположены на расстоянии близком к оному у лизина, что, вероятно, и определяет его совместную с ним реабсорцию) и диаминокарбоновых кислот (лизина, аргинина, орнитина). Но только цистин из них плохо растворим в воде и выпадает в осадок, что и проводит к МКБ (2% от всех видов МКБ у взрослых и 8% - у детей). Цистиновые камни желто-коричневые, очень твердые, гладкие, округлые, высокое содержание серы (атомарная масса 32, у кальция - 40) делает эти камни рентгенпозитивными. Напомним, что рентгенпозитивность зависит от атомарной массы входящих в состав камней атомов: чем она выше, тем камни лучше поглощают рентгеновские лучи. Свинец - один из самых тяжелых, но дешевых металлов, что определяет его использование в виде защиты от рентгеновских лучей.

Цистин бактериями разлагается с образованием сероводорода, придавая моче соотвествующий запах при длительном стоянии.

Транспорт цистина и диаминокарбоновых кислот известен тем, что представляет собой пример третичного активного транспорта:

1. натрий активно откачивается из клетки, при этом созадется градиент концентрации для пассивного входа натрия в клетку;

2. натрий по градиент концентрации входит в клетку, прихватив с собой нейтральную аминокилоту, создавая высокую концентрацию аминокислот в клетке, т.е аминокислотный градиент;

3. нейтральные аминокислоты, закаченые в клетку вместе с натрием, стремятся по градиенту концентрации ее покинуть, это пожно сделать в обмен на цистин или диаминокарбиновую кислоту, которая, в свою очередь, реабсорбируется.

Как было описано выше, за счет всасывания олигопептидов в кишечнике, поступление этих аминокислот из пищи не страдает. Но при проведении исследований с прием перорально меченых этих аминокислот отмещается полное отсутствие их всасывания. Концентрация этих аминокислот в сыворотке крови нормальная или слегка снижена

HOOC-CH2NH2-CH2-S-S-CH2- CH2NH2-COOH цистин

HOOC-CH2NH2-CH2- CH2-CH2- CH2NH2 лизин

Рис Сравнение цистина и лизина.

Вторичная цистинурия развивается при печеночной недостаточности, что связывают с уменьшением использования его предшественника аминокислоты цистеина в синтезе плазменных белков.

Цистинурия также наблюдается при болезни Коновалова-Вильсона, что связано с токсическим действием меди на эпителий почечных канальцев, что вызывает различные канальцевые дисфункции от частичных в види цистинурии, почечной глюкозурии, канальцевого ацидоза до синдрома Фанкони Закономерно цистинурия развивается при других видахвторичного поражения канальцев.

	Признаки печеночной недостаточности	Глюкозурия без гипергликемии	Экстрапирамидные расстройства (гиперкинезы и/или дрожание и/или ригидность)	Кольцо Кайзера-Флейшера (нужна консультация офтальмолога)
Печеночная недостаточность	Есть	нет	нет	нет
Болезнь Вильсона-Коновалова	Возможны	Обычно да	есть	Обычно есть
Иные вторичные канальцевые дисфункции	нет	да	нет	нет
Цистинурия	нет	нет	нет	нет

Таб. Дифференциальный диагноз цистинурии.

1) у больного признаки печеночной недостаточности

Лечение:

1. ограничение в диете трудновыполнимы и малоэффективны,

2. прием жидкости в сутки не менее 3л для разбавления мочи, в том числе 0,5л перед сном и столько же в середине ночи;

3. защелачивание мочи (т.к. в щелочной среде растворимостить цистина растет) цитратной сместью(150мг/кг в сут.),

4. при низком эффекте - d-пеницинамин в дозе 30 мг/кг/сут., но не более 2г/сут.: пенициламин разрушает дисульфидные связи в цистине с образованием более растворимого пенициламин-цистеина; этот препарат дает побочные эффекты у половине пациентов в виде сыпи, лихорадке, артралгии, гломерулонефрита (у трети - с нефротическим синдромом), панцитопению, потерю чувства вкуса; вмешаваясь в метаболизм витамина В6, пенициламин вызывает его дефицит, что пребует назначение 25 мг/сут. пиридоксина одновременно с пеницилламином; учитывая высокий процент развития серьезных побочных эффектов предпринимаются попытки найти замену этому препарату, один из кандидатов - меркаптопропилглицин, обладающей такой жеэффективностью, что и пеницициламин, но нефропатию и панцитопению он вызывает занчительно реже.

5. экстракорпоральная литотрипсия неэффективна в виду особой прочности камней.