16.2.2.1. Первичная гипероксалурия I типа (пгоi) (omim 259900).

Пораженный фермент - аланинглиоксилатаминотрансфераза1 (АГТ1).

Различают 3 варианта поражения:

Вариант	enz-/crm-	enz-/crm+	еnz+/crm+
Активность АГТ в биоптате печени (enz), % от нормы	Нет (enz-)	Нет (enz-)	5-50 (enz+)
Иммунореактивная АГТ1 в биоптате печени (crm - cross-reacting material), % от нормы	Нет (crm-)	Есть(crm+)	5-50(crm+), коррелирует с цифрой enz
Локализация АГТ	Нигде	Пероксисомы	Митохондрии (а пероксисомах активность в 10 раз меньше)
Генез заболевания	АГТ1 не синтезируется	АГТ1 дефектно и не обладает ферментативной активностью	АГТ1 имеет неправильную систему доставки к месту назначения: вместо пероксисом попадает в митохондрии
Частота встречаемости среди больных ПГОI	70%	Редко	30%

Глиоксилевая кислота, не метаболизированная в пероксисомах обратно в глицин, покидает их и выходит в цитозоль, где ее уже "поджидает" "коварная" ЛДГ, превращающая ее в оксалат. Часть глиоксилата в цитозоле ферментом глиоксилат редуктазой восстанавливается в гликолят, который выделяется с мочой.

Избыток оксалатов выпадает в осадок в канальциевой жидкости в проксимальных канальцах почек, формируя далее оксалатные камни, вызывающие рецидивирующий нефролитиаз у детей с протеинурией, гематурией, почечными коликами, рецидивирующим инфекциеям мочевых путей, гидронефрозом. Кристаллы оксалатов в проксимальном канальце повреждают нефроциты канальца, пенетрируют их и проникают в интерстиций почек, где откалдываются, вызывая нефрокальциноз (т.к. кристаллы состоят из оксалата кальция), что можно выявить при рентгеенографии. Эти кристаллы стимулируют вокруг себя воспалительную реакцию (хронический интерстициальный нефрит), приводящую к склерозу интерстиция почек и ХПН. Все это проявляется канальциевой дисфункцией в виде гипостенурии, гиперфосфатурии и гипофосфатемии, ренальном тубулярном ацидозе из-за бикарбонатурии и гипоаммониурии. ХПН достигает терминальной стадии приблизительно через 15 лет после начала заболевания. 80% больных не доживает до 20 лет. Первые признаки заболевания обычно появляются в возрасте до 5 лет, но описана манифестация и на шестом десятке лет. Терапевтам и нефрологам не следует думать, что наследстенные болезни за них диагносцируют детские врачи!

Таким образом, при ГПО наблюдается сочетание синдромов:

1. уролитиаза,

2. хронического интерстициального нефрита,

3. инфекции мочевых путей,

4. ХПН.

Рис. Нефрокальциноз при первичной гипероксалурии (светлые округлые затемнения по обе стороны от позвоночника, помеченные стрелками). Заметьте, что затемнения располагаются не около позвоночника - в лоханке, а на периферии почечной тени, т.е кальций откладывается не только в моче лоханки, а в паренхиме почек.

Рис. Нефрокальциноз (затмемнения на тени почек, помеченные горизонтальными стрелками, также располоденные не центрально, как при обычной МКБ, а по периферии в паренхиме почек) и остеопороз, приведший к перелому шейки бедра (помечен молнией) при первичной гипероксалурии. Больному 9лет.

Когда СКФ снизится до 40 мл/мин/1,72м² выделение оксалатов с мочой будет затруднено, их концентрация в крови превысит 40мкмоль/л и они начинают откладываться в экстраренальных тканях, что определяют как оксалоз.

Оксалаты откладываются:

1. в суставах, приводя к синовиту,

2. в костях (первоначально оксалаты накапливаются в метафизах костей, приводя с образвоанию патогномоничных супраметафизарных полос, затем поражается вся кость; концентрация оксалатов в кости может достигать 100г/кг ) - к патологическим переломам, инвалидизирующим пациента, оссалгиям;

3. в костном мозге - гипорегенераторной эритропоэтинрезистентной (в отличие от обычной анемии при ХПН!) нормохромной нормоцитарной анемии и продукционной тромбоцитопении вытеснения (миелофтические); однако, эритропоэтинчувствительную реногенную анемию тоже «никто не отменял», поэтому сначала анемия при ПГОI отвечает на эритропоэтин, затем, по мере накопления в костном мозге оксалатов, ответ становится все слабее и слабее и, наконец, прекращается вообще; единственное лечение этой анемии – диализ и удаление оксалатов из крови, что повлечет за собой медленное, но верное удаление их из костного мозга и есть надежда, что через несколько месяцев кроветворение восстановится и вновь станет эритропоэтинчувствительным;

4. в сердце - к кардиомиопатии, атриовентрикулярной блокаде и другим аритмиям,

5. в нервной ткани - к полирадикулонейропатии,

6. в коже - к язвенному подкожному кальцинозу,

7. в сетчатке -к пятнистой ретинопатии,

8. щитовидной железы - гипотиреозу,

9. в артериях, приводя к их окклюзии и развию инфарктов( кишечника и других органов), феномену Рейно, перемежающейся хромоте, гангрене.

Заболевание можно спутать с подагрой, т.к. при нем также растет концентрация мочевой кислоты в крови, наблюдаются синовиты и МКБ. Обнаружение при "подагре" богатого осадка оксалатов в моче требует дополнительного исследования.

При биопсии почки обращает на себя внимание эффект двойноголучепреломления, который дают оксалаты. В поляризованном свете они харакетерно блестят.

Рис. Кристаллы оксалатов в интерстиции почек и в просвете канальцев ярко светятся в поляризованном свете. Заметьте также фиброз паренхимы почек.

Заболевание те такое уж и редкое. А некоторых арабских странах (Тунис, Кувейт) 10% детей, нуждающихся в заместительной почечной терапии, своим состоянием обязаны ему.

Диагноз труден, т.к. оксалаты являются нормальным компонентом мочи. Для постановки диагноза нужна специальная лаборатория, которая определит в моче повышенную концентрацию оксалатов, глиоксалевой и гликолевой кислот.

Для подтверждения диагноза необходима биопсия печени с проведением гистохимической и иммунофлюоресцентной реакции на АГТ1.

Диагноз ПГО можно подтведить обнаружением кристаллов оксалата в костном мозге.

Возможна пренатальная диагностика с помощью ПЦР.

Ограничение потребления оксалатсодержащих продуктов малоэффективно ввиду многократно большего энлогенного образования оксалатов, однако все равно рекомендуется.

С кристаллизвацией оксалатов борются:

1. усиленным потреблением жидкости (более 2л/м² в сут.) - для разведения мочи, +

2. назначением цитратных смесей (смесь цитратов и бикарбонатов калия и натрия)(150мг/кг в сут.) - для стабилизации оксалатов в растворимой форме (цитраты созадют в моче цитратный буфер, повышая рН до щелочного уровня, при которой растворимость цитратов выше, к тому же цитраты хелатируют (прочно связывают, оставаясь в растворенном состоянии) кальций, мешая его взаимодействию с оксалатами), +

3. ионы магния конкурируют с кальцием за анион оксалата, при этом оксалат магния в сотни раз лучше растворим, чем оксалат кальция; магний принимают в виде магния оксида (0,15-0,2 г/сут), так как большие количества могут привести к образованию в мочевом пузыре магний-фосфатных камней; из современных препаратов магния можно рекомендовать использование «Натурал Калм», в состав которого входит магния карбонат (205 мг элементарного магния на одну чайную ложку порошка) и лимонная кислота(отпадает необходимочть в дополнительном приеме цитратных смесей); рекомендуется начинать с небольшого количества порошка (1/4 ч. л.) и постепенно увеличивать дозу; лицам в возрасте 10 лет и старше назначается 1/2-1 ч. л., младше - останавливаются на 1/4 ч. л.; появление жидкого стула (послабляющее действие магния) указывает на необходимость уменьшить дозу препарата; особенность «Натурал Калм» состоит в том, что он растворим в воде и быстро и имееет высокую биодоступность даже в случаях выраженной дисфункции пищеварительного тракта ;+

4. назначение пирофосфтов в дозе 20–30 мг/кг в сут. также ингибирует кристаллизацию оксалатов, +

5. назначением фуросемида - для значительного увеличения объема мочи, что приводит к разбавлению оксалатов , +

6. назначение гидрохлортиазида - для предотвращеия развития гиперкальциурии (способствует кристаллизации оксалатов,т.к. кристаллы оксалатов это оксалат кальция) из-за приема фуросемида.

Заболевание можно лечить большими дозами (до 0,4 г/сут в 4 приема) витамина В6 (кофермент дефектного фермента). Как ясно из механизма развития заболевания, этот способоб лечения может быть эффективен только при варианте enz+ (около 30% больных). При варианте enz- витамин В6 бесполезен, т.к. рабочего фермента нет и кофермент ему не нужен.

Эффективность использования пробиотиков с Oxalobacter formigenes дискутируется. Имеется ряд некрупных исследвоаний, в которых была показана их эффективность, но снижение концентрации оксалатов в крови и моче было недостаточно велико.

Стандартная процедура гемодиализа и перитонеального диализа неэффективны, т.к не удаляют требуемого каоличество оксалата. Необходим высокоинтерсивный протоко диализа более 40 часов в неделю или сочетание гемодиализа и перитонеального диализа.

Т.к. к моменту постановки диагноза, почки обычно уже тяжело поражены, простая пересадка печени (она - основной поставщик метаболических оксалатов и единственный орган, экспрессирующий этот фермент) малоэффектина, единственное эффективное лечение при СКФ менее 40мл/мин на 1,73м2 - пересадка печени и почек. После совместной почечно-печеночной трансплантации необходимо несколько месяцев (или даже лет!) продолжать консервативную терапию до тех пор, пока концентрация оксалатов в крови и моче не нормализуется. Это связано с тем, что после замены производящей оксалаты печени и плохо функционирующей почки на нормальные, оксалаты, отложившиеся в тканях, постепенно начинают выходить из них.