16.2.Гипероксалурия.

Гипероксалурия– выделение с мочой такого большого количества оксалатов, что они образуют в ней кристаллы.

Оксалаты – соли щевелевой кислоты (названа, т.к. впервые была выделена из щавеля, в листьях которого она присутствует в большом количестве), субстрат для образования оксалатных камней. То, что оксалаты могут образовывать камни в моче, впервые показал британский врач Голдинг Бирд(1814 –1854) в 1842г, поэтому оксалолитиаз также называют болезнью Бирда. В моче оксалаты кристаллизуются в виде оксалата кальция. Нормальная концентрация оксалатов к сыворотке крови 1,3-3,1 мкмоль/л.

В норме в сутки с мочой в растворенном состоянии менее 50 мг (0,4ммоль/л) оксалатов. Их стабильное состояние в моче поддерживается кислым фосфорнокислым натром, но бактерии могут разрушить мочевину с образованием аммиака, который вытесняет натрий их этой соли, превращая ее в кислый фосфорнокислый аммоний. Эта соль не стабилизирует оксалаты и они выпадают в осадок.

Оксалатные камни обычно небольших размеров, с твердыми острыми гранями, окрашены гематином (продуктом распада гемоглобина) в черный или темно-серый цвет.

16.2.1. Источники оксалатов.

16.2.1.1. Эндогенные оксалаты.

Около 80% оксалатов, выводимых с мочой, образуется в процессе обмена веществ из аминокислот (серина, глицина, оксипролина), компонентов фосфолипидов (серин, этаноламин) и аскорбиновой кислоты (см. Рис. ). Оксалаты для нашего организма - конечный метаболит. Мы не можем их расщеплять.

Рис. Образование оксалатов из серина, глицина, этаноламина, фосфолипидов, этиленгликоля и дефекты метаболизма при первичной гипероксалурии I (помечен крестиком) и II (помечен кружком) типов.

Непосредственно оксалаты образуются из глиоксалевой (глиоксилевой) кислоты (глиоксилата) при помощи ЛДГ (глиоксалевая кислота - это пировиноградная кислота без конечного метила, поэтому ЛДГ работает и с ней). Сама глиоксалевая кислота образуется в пероксисомах печени при окислении гликолевой кислоты (гликолята) (образуется при распаде аминокислоты оксипролина, которого много в коллагене, и этаноламина - составной части распространенного фосфолипида кефалина) гликолятоксидазой (ГО) или там же при окислительном дезаминировании глицина оксидазазой D-аминокислот (ОА). Этот фермент в нашем организме, который не может использовать D-аминокислоты, существует для дезамирования тех D-аминокислот, которые образуют бактерии. Он превращает их в кетокислоты, не имеющие значимой для организма D- и L-специфичности, что позволяет использовать их углеродные скелеты для синтеза наших родных L-аминокислот (трансаминованием с аспартатом, глутаматом) или как источник энергии образуемых бактериями, превращая их в кетокислоты, не имеющие метила, поэтому ЛДГ работает и с ней.000000000000000000000000000. Глицин уникальная аминокислота в том плане, что у нее ко второму атому углерода присоединены две одинаковые группы - водороды, поэтому глицин лищен D- и L-специфичности, из-за чего он и "попадает под раздачу" оксидазазы D-аминокислот, считающей его неправильной D-аминокислотой. Но наш организм нашел выход из этой проблемы - в пероксисомах есть фермент аланинглиоксилатаминотрансфераза 1 (АГТ1), которая трансаминируетя глиоксилевую кислоту с аланином с образованием того же глицина и пировиноградной кислоты (пирувата). Кофермент для АГТ1 - активная форма витамина В6, его дефицит приводит к пиридоксинзависимой оксалурии.

Гликолятоксидаза также может окислить глиоксилат в оксалат.

Часть глиоксилата покидает пероксисому, выходя в цитозоль, где встречается с ЛДГ, которая превращает его в оксалат. В цитозоле есть фермент глиоксилатредуктаза (ГР), которая восстанавливает глиоксилат в гликолят, который выводится с мочой. Глиоксилатредуктаза также обладает гидроксипируватредуктазной активностью (ГПР), превращая гидроксипируват (продукт оксислительного дезаминирования аминокислоты серина) в D-глицерат (может далее использоваться как субстат для гликолиза или глюконеогенеза) (по обратной реакции фермент называют также D-глицератдегидрогеназой). Поэтому фермент по современной номенклатуре называется глиоксилатредуктаза/гидроксипируватредуктаза (ГР/ГПР). В отсутствии этого фермента прибывший из пероксисом глиоксилат ЛДГ превражает в оксалат, а гидроксипируват - в L-глицерат. Т.к. гликолят образуется, в т.ч. под действием ГР, его концентрация в моче также снижается.

Основной путь метаболизма глицина - распад на СО2 и аммиак, отдавая метильную группу тетрагидрофолату для последующего метилирования субстратов (фермент назван по обратоной реакции - глицинсинтаза). Нарушение эгото пути приводят к тяжелому заболеванию - некетотической гиперглицинемией. Глицин является тормозным медиатором, что приводит к тотальному затормаживанию нервной системы, проявляющейся слабым криком ребенка, вялостью, параличами.

Глицин и серин могут переходить друг в друга с помощи фермента серингидроксиметилтрансферазы. Поэтому серин может также служить источником оксалата.

Этаноламин (образуется при гидролизе широкораспространенного фософолипида кефалина) под действием моноаминооксидазы (МАО) превращается в гликоальдегид, который альдегиддегидрогеназа (АлДГ) превращает в гликолят, поступающий в пероксисомы и окисляющийса там до до глиоксилата и оксалата. В одном исследовании было показано, что назанчение ингибиторов МАО больным с гипероксалурией снижало у них выделение оксалатов с мочой.

Как можно видеть, компоненты фосфолипидов мембран (серин и этаноламин) являются предшественниками оксалатов. Поэтому при заболеваниях, сопровождающихся усиленным образованием свободных радикалов происходит следующая последовательность событий:

1. перекислое окисление фосфолипидов,

2. активация фосфолипаз для замены испорченных фосфолипидов,

3. ускоренной распад фосфолипидов,

4. увеличение концентрации в клетки серина и этаноламина,

5. превращение их в оксалаты (липидогенная гипероксалатурия).

Т.к почечный эпителий также подвергается этому воздейстию, в моче растет концентрация отделившихся от клеточных мембран фосфолипидов, а выделившая вместе с ними фосфолипаза (ее активность в моче тоже растет) освождает в мочи серин, холин и этаноламин, концентрация уоторых в моче также возрастает. Подобное состояние известно как оксалатная нефропатия.

Оксипролин, аминокислота, которой богат коллаген, распадается в митохондриях до пирувата (преварщается далее в ацетил-КоА или используется как субстрат для глюконеогенеза) и глиоксилата, причем последний практически не покидает митохондрии, а на месте АГТ2 (ферментативная функция та жа, что и у АГТ1 но ген, белок и локализация иные). Последнюю реакцию в этой цепи каталилизиурет фермент -гидрокси-2-оксоглутаратальдолаза (ГОГА), Она превращает 4-гидрокси-2оксоглутарат в пируват и глиоксилат. Небольшое количество 4-гидрокси-2оксоглутарата проникает из митохондрий в цитозоль, где разлагается местными альдолазами с образованием глиоксилата, который ЛДГ превращает в оксалат. При недостаточной активности ГОГА поток 4-гидрокси-2оксоглутарата в цитозоль многогратно возрастает, так и образование из него оксалатов (см Рис.).

Рис. Метаболизм оксипролина в связи с образованием оксалатов.

Аскорбиновая кислота нефермантативно метаболизируется в оксалат. Однако в обычных условиях вклад этого пути в образование оксалатов минимален. Однако, если употреблять большие дозы витамина С, этого может оказаться достаточно для развития аскорбиногенной гипероксалурии.