9.Дифференциальная диагностика кетонурии.
Все метаболизируемые нашим организмом углеводы, жиры и часть аминокислот превращаются в Ацетил-КоА, который может расходываться следующими путями:
соединиться с оксалоацетатом и распасться в цикле Кребса до воды и СО2;
отправиться на синтез жирных кислот - долгосрочный запас энергии;
отправиться на синтез холестерина - пластический материал для мембран и исходное вещество для синтераз стероидных гормонов;
отправиться на синтез ацетоуксусной кислоты, которая затем превращается в бета-оксимасляную или спонтанно декарбокислируется в ацетон, выделяемый легкими с выдыхаемым воздухом; ацетоуксусную (ацетоацетат) и бета-(гидр)оксимасляную (бета-(гидр)оксибутират; бета-(гидр)окси-бутановую) кислоты и ацетон называют кетоновыми телами, однако кетонами являются лишь ацетоацетат и ацетон; бетаоксибутират кетоном не является и реакцию на кетоновые тела не дает. Кетоновые тела являются мобильной формой энергии для питания ЦНС при голодании, т.к жирные кислоты и триглицериды не проникают через ГЭБ, запасы глюкозы ограничены гликогеном (едва хватит на 24ч), а делать глюкозу из аминокислот при голодании слишком накладно.
Рис. Связь метаболизма жиров и углеводов и синтез кетоновых тел.
Кетоновые тела образуются только в печени, глюконеогенез также протекает в основном в печени. При стимуляции глюконеогенеза глюкагоном, адреналином, глюкокортикоидами в печени активно используется оксалоацетат, что блокирует цикл Кребса и направляет образующийся ацетил-КоА в том числе на синтез кетоновых тел.
После еды инсулин активирует потребление глюкозы (основной источник энергии нашей пищи), разрушая ее до ацетил-КоА и оксалоацетата, стимулируя синтез жирных кислот и холестерина из ацетил-КоА и подавляя использование оксалоацетата в синтезе глюкозы (глюконеогенезе).
Через несколько часов после еды, концентрация глюкозы в крови снижается, инсулина по принципу обратной связи начивает образоваться мало, а глюкагона - много. Глюкагон, наоборот, стимулирует синтез глюкозы из аминокислот через оксалоацетат, усиливает распад жирных кислот и тормозит их синтез. Образующийся при распаде жирных кислот в печени ацетил-КоА с трудом может сгореть в цикле Кребса (мало оксалоацетата, который расходуется на глюконеогенез), синтез жирных кислот тоже заторможен, и, от безысходности, он превражается в кетоновые тела, которые, как уже говорилось, как источник используют ЦНС и другие органы (кроме печени! - "сапожник без сапог").
При сахарном диабете также нарушается утилизация кетоновых тел ЦНС, т.к. при этом заболевании наблюдается гипергликемия, а ЦНС предпочитает глюкозу кетоновым телам.
Катехоламины (адреналин и симпатическая нервная система) и глюкокортикоиды действуют на обмен углеводов аналогично глюкагону, но функции у них разные: глюкогон - гормон голодания, обеспечивающий выживание человека при отсутвии питания, а катехоламины и глюкокортикоиды - гормоны больбы и бегства, обеспечивающие быстрой энергией мышцы и миокард и ЦНС.
Таким образом, увеличение концентрации кетоновых тел в крови (кетонемия) и появлени их в моче (кетонурия) возникает:
при доминировании контринсулярных гормонов над инсулином:
при сахарном диабете - диабетический кетонурия,
при голодании (в т.ч при мальдигестии, мальабсорбции, диарреи, рвоте) и безуглеводной диете - кетонурия голодания,
при гиперкортицизме.
при избытке ацетил-КоА, который некуда девать, что происходит при употреблении большого количества этанола (этанол превращается в ацетил-КоА) при недостаточности питания (страдающие алкоголизмом предпочитают тратить те немногие деньги, что они не имеют, на алкоголь, а не на еду) - алкогольный кетонурия.
при метаболической гипогликемии, что вызывает усиленное образование глюкогона, провоцирующего глюконеогенез и расход оксалоацетата - "голодание без голодания" - вторичная кетонурия:
при инсулиноме (опухоль, автономно продуцирующая большое количество инсулина, что приводит к гипогликемии) (удивительно, что и избыток и недостаток инсулина приводит к кетонемии),
при почечной глюкозурии, приводящей к гипогликемии,
при гликогенозах - наследственных болезнях, при которых нарушена деградация гликогена, что тоже приводит к гипогликемии,
при тяжелых состояниях, сопровождающихся усиленной утилизацией глюкозы и часто сопровождающихся нарушением питания: сепсисе, тяжелых инфекционных заболеваниях, тяжелых интоксикациях, тяжелых травмах, после серьезных операций,
при гиперкатаболизме при тиреотоксикозе без рационального усиленного питания
Особенно чувствительны к нарушению питания грудные дети, поэтому появление кетонов в моче у грудных детей является маркером недостаточного или нерационального питания. При острых заболеваниях, неправильном питании (избыток белков, дефицит углеводов) у некоторых детей развивается выраженный кетоацидоз, приводящий к рвоте длящейся несколько дней (ацетонемическая рвота) и кишечным коликам, что еще более усугубляет нарушение питания. Также кетонурия является маркером недостаточного или нерационального питания тяжелых больных.
Лабораторные тесты, выявляющие кетонурию, основаны на реакции нитропруссида натрия с ацетоуксусной кислотой и ацетоном в щелочной среде с образованием четырехвалентных комплексных анионов красно-коричневого цвета (проба Легаля, Ланге,Лестраде и др.). Так как уровень ацетона в моче по сравнению с уровнем ацетоуксусной кислоты является незначительным, то можно говорить, что обычные лабораторные тесты определяют практически только ацетоуксусную кислоту.
Следует помнить, что обычные лабораторные тесты не определяют бета-оксимасляную кислоту, которая преобладает при алкогольной кетонурии. Это связано с тем, что при метаболизме этанола образуется не только ацетил-КоА, но и много НАДН, который ферментативно присоединяется к ацетоацетату, образуя бета-оксимасляную кислоту. Поэтому при тяжелом алкогольном кетоацидозе реакция мочи и крови на кетоновые тела может быть ложно отрицательная.
В норме за сутки с мочой выделяется менее 50мг кетоновых тел, что не определяется стандартными методами, поэтому считается, что в норме кетоновых тел в моче нет.
Кетонурия при сахарном диабете может быть использована для контроля за диетой: если жиров пациент принимает больше, чем усваиется углеводов, они превращаются в кетоновые тела.