3. Генные болезни

Генные болезни - это разнообразная по клинической картине группа заболеваний,

обусловленная мутациями единичных генов.

Количество известных в настоящее время моногенных наследственных заболеваний составляет около 4000-5000 нозологических форм. Встречаются эти заболевания с частотой 1:500 - 1:100 000 и реже.

В одном и том же гене возникают разнообразные виды мутаций. Известно, что одна и та же нозологическая форма может быть обусловлена различными мутациями. Например, в гене муковисцидоза описано свыше 1500 мутаций, около 300 из которых вызывают клинические проявления. В гене фенилаланилгидроксилазы более 30 мутаций вызывают клинические проявления фенилкетонурии.

В каждом гене может возникать до нескольких десятков и даже сотен мутаций, ведущих к заболеваниям. Следовательно, нетрудно подсчитать, какое количество моногенных болезней могло бы быть у человека. На самом же деле мутационное изменение первичной структуры белка часто приводит к гибели клетки, и мутация не реализуется в наследственную болезнь. Такие белки называют мономорфными. Они обеспечивают основные функции клетки, сохраняя стабильность ее видовой организации.

Особенности наследовании генных заболеваний определяются законами Г. Менделя (см. гл. 3)

Мутации могут возникать в любых генах, приводя к нарушению (изменению) структуру соответствующих полипептидных цепей белковых молекул. Поскольку в организме человека по приблизительным оценкам содержится более 100 000 различных видов белков, то становится понятным чрезвычайное разнообразие клинических проявлений моногенных заболеваний. В зависимости от функции измененного белка будут происходить биохимические изменения в организме, приводя к специфической клинической картине наследственного заболевания. Например, при мутации генов, контролирующих структуру белка - коллагена, возникает генерализованное поражение соединительной ткани. При мутации гена, определяющего аминокислотную последовательность фенилаланингидроксилазы - фермента, гидролизирующего фенилаланин, возникает заболевание, известное как фенилкетонурия. При мутациях генов глобина развивается картина тяжелого малокровия (гемоглобинопатии).

Многие генные мутации приводят к образованию такие молекулярных форм белков, патогенное действие которых выявляется только при взаимодействии организма со специфическими факторами внешней среды. Это так называемые экогенетические варианты. Например, у индивидов с клинически не проявляющимся дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов употребление конских бобов в пищу или лечение пероральным сульфаниламидными препаратами приводит к развитию гемолитического криза (внутрисосудистый распад эритроцитов). Важно подчеркнуть, что про отсутствии контактов с определенными веществами у носителей «экогенетических» мутантных аллелей не возникают патологические реакции и болезни.

Начало патогенеза любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Он может проявляться в следующих вариантах: отсутствие синтеза белка; синтез аномального по первичной структуре белка; количественно избыточный синтез белка; количественно недостаточный синтез белка.

Принципиальные звенья патогенеза генных болезней можно представить следующим образом: мутантный аллель → патологический первичный продукт → цепь последующих биохимических реакций → клетки → органы → организм.

Отсутствие синтеза белка как причина развития болезни встречается наиболее часто. Ярким примером является фенилкетонурия, когда в отсутствии фермента фенилаланингидроксилазы печени фенилаланин не может превращаться в тирозин. Повышенная концентрация фенилаланина вместе с другими токсическими веществами его метаболизма накапливается в крови у больного, воздействуют на развивающийся мозг, что приводит к формированию фенилпировиноградной олигофрении.

Тот же самый принцип патогенеза (мутантный аллель - патологический первичный продукт) действует и для генов морфогенетического контроля, мутации в которых приводят к врожденным порокам развития (например, синдром Холта-Орама). Начало формирования врожденного порока развития связано с дифференцировки клеток. Морфогенетических генов много, действуют они на разных этапах онтогенеза. Если первичный продукт этих генов аномальный, то не последует необходимая для дальнейшего правильного развития органа дифференцировка клеток.

Для большинства моногенных заболеваний главным звеном патогенеза является клетка. Первичное действие мутантного гена

направленно на определенные клеточные структуры, специфичные для различных заболеваний (митохондрии, мембраны, лизосомы, пероксисомы). Примерами лизосомных заболеваний являются - мукополисахариды, гликогенозы; пероксисомных - синдром Цельвегера, болезнь Рефсума; митохондриональных - неонатальная адренолейкодистрофия и т.д.

Патологический процесс, возникающий в результате мутации единичного гена, проявляется одновременно на молекулярном, клеточном и органном уровне любого индивида.

Существует несколько подходов к классификации моногенных наследственных болезней: генетический, патогенетический, клинический и др. Наиболее часто пользуются классификацией , основанной на генетическом принципе. Согласно ей, моногенные болезни можно подразделять по типам наследования: аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные, У-сцепленные (голандрические) и митохондриальные. Эта классификация наиболее удобна, так как сразу позволяет сориентироваться относительно ситуации в семье и прогноза потомства.

Вторая классификация основана на клиническом принципе, т.е. отнесение болезни к той или иной группе в зависимости от системы органов, наиболее вовлеченной в патологический процесс - сердечно-сосудистой систем, кожи, органов зрения, психические, эндокринные и т.д.

Третья классификация основана на патогенетическом принципе. Согласно ей, все моногенные болезни можно разделить на наследственные болезни обмена веществ (наследственные нарушения аминокислотного обмена, нарушение обмена углеводов, нарушение липидного обмена, стериодного обмена и т.д.), моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития (синдром Холт-Орама) и комбинированные формы.

Рассматриваемые ниже заболевания представляют собой наиболее демонстративные примеры из клинической практики.