СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ.

В пределах периферической иннервации

адренергические синапсы образованы окончаниями

постганглионарных адренегических нервных волокон

и клетками эффекторных органов.

Адренергические нервные волокна берут начало от нейронов боковых рогов серого вещества грудного и поясничного отдела спинного мозга.

Покинув спинной мозг, эти волокна оканчиваются в симпатических ганглиях, где контактируют с нервными клетками ганглиев ( г а н г л и о н а р н ы м и н е й р о н а м и), образуя ганглионарные синапсы.

Аксоны ганглионарных нейронов оканчиваются в клетках иннервируемых органов и тканей, образуя нейро-эффекторные синапсы.

Медиатром в адренергических синапсах является норадреналин. Биосинтез норадреналина осуществляется в адренергических нервных оканчаниях. Первоначально тирозин, являющийся исходным продуктом биосинтеза норадреналина, под влиянием тирозингидроксилазы превращается в ДОФА (диоксифенилаланин).

Из ДОФА при участии ДОФА-декарбоксилазы образуется дофамин.

Дофамин проникает через мембрану ве­зикул и внутри везикул превращается в норадреналин.

Норадреналин депонируется в нервных окончаниях - в особых образованиях везикулах.

При поступлении нервного импульса происходит деполяриза­ция пресинаптической мембраны, открываются потенциал-зависи­мые Са²⁺-каналы, ионы Са²⁺ поступают в цитоплазму, способствуют экзоцитозу везикул и высвобождению норадреналина в синаптическую щель.

Выделившийся в синаптическую щель норадреналин воздействует на адренорецепторы постсинаптической мембраны эффекторной клетки.

Действие медиатора кратковремен­но, так как большая

его часть (около 80%) подвергается обратному

нейрональному захвату.

В цитоплаз­ме, вне везикул, норадреналин частично инактивируется ферментом моноаминоксидазой (МАО), но основное количество нор­адреналина захватывается везикулами (везикулярный захват).

В области постсинаптической мембраны происходит также инактивация норадреналина под влиянием другого фермента катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). Небольшое количество норадреналина подвергается захвату эффекторными клетками (экстранейрональный захват).

Средства, действующие на адренергические синапсы делят на:

-адреномиметики (стимулируют адренорецепторы),

-адреноблокаторы (блокируют адренорецепторы),

-симпатомиметики (увеличивают выделение норадреналина) и

-симпатолитики (уменьшают выделение норадреналина).

Существующие в организме адренорецепторы обладают неодинаковой чувствительностью к химическим соединениям, исходя из этого принципа выделяют α-1,

α-2, β-1, β-2 и β-3 адренорецепторы.

Адренорецепторы локализуются постсинаптически (в эффекторных органах) и пресинаптически (в адренергических нервных окончаниях)

α-1 и β-1 адренорецепторы локализуются постсинаптически, α-2 и β-2 адренорецепторы пре- и постсинаптически, β-3-адренорецепторы – постсинаптически.

В стенках кровеносных сосудов постсинаптические α-1 -адренорецепторы расположеныь в иннервируемой зоне у окончаний постганглионарнывх адренергических нервныхволокон и возбуждаются медиатором норадреналином. Постсинаптические α-2-адренорецепторы расположены в неиннервируемом внутреннем слое стенки сосудовсинаптически. Очевидно, они возбуждаются в основном циркулирующим в крови адреналином.

Среди постсинаптических β-адренорецепторов β-1 адренорецепторы локализованы в сердце, β-2 адренорецепторы в бронхах, сосудах, матке, β-3 адренорецепторы в жировой ткани.

Известны вещества, которые избирательно действуют на разные типы адренорецепторов.

Стимуляция определенных постсинаптических адренорецепторов сопровождается типичными для их активации эффектами.

При возбуждении постсинаптических α-адренорецепторов наблюдается:

-сужение кровеносных сосудов (в основном сосудов кожи, слизистых оболочек, почек, кишечника);

-расширение зрачков глаз (в связи с сокращением радиальной мышцы радужки);

-сокращение капсулы селезенки;

-сокращение миометрия;

-сокращение сфинктеров желудочно-кишечного тракта;

- снижение моторики и тонуса кишечника.

При возбуждении постсинаптических β₁-адренорецепторов наблюдается:

-стимуляция сердечной деятельности (усиление и учащение сердечных сокращений, облегчение атриовентрикулярной проводимости, повышение автоматизма сердца);

-выделение ренина юкстагломерулярными клетками почек;

- снижение моторики и тонуса кишечника.

При возбуждении постсинаптических β₂-адренорецепторов наблюдается:

-стимуляция деятельности сердца;

-расширение кровеносных сосудов (в основном сосуды скелет­ных мышц,печени, сердца);

-расслабление гладких мышц бронхов;

-снижение тонуса и сократительной активности миометрия;

-сокращение скелетных мышц;

-стимуляция гликогенолиза, уменьшение синтеза гликогена (повышение уровня сахара в крови)

При возбуждении β3-адренорецепторов повышается липолиз.

Пресинаптические адренорецепторы участвуют в регуляции высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон.

В частности, физиологическая роль пресинаптических α-2 адренорецепторов заключается в их участии в системе обратной отрицательной связи, регулирующей высвобождение норадреналина.

Так, при возбуждение пресинаптических α-2 рецепторов норадреналином (или другими веществами, обладающими α-2 адреномиметической активностью) тормозится высвобождение норадреналина из окончаний адренергических нервных волокон.

Напротив, при стимуляции пресинаптических β-2 адренорецепторов увеличивается выделение норадреналина из окончаний адренергических нервных волокон.

При возбуждении центральных (в ЦНС) пресинаптических α-2 адренорекцепторов (например, клофелином) угнетается сосудодвигательный центр и снижается артериальное давление.

КЛАССИФИКАЦИЯ СРЕДСТВ, СТИМУЛИРУЮЩИХ АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ.

Адреномиметики:

-Стимулирующие α- и β-адренорецепторы – адреналина гидрохлорид (или гидротартрат) (β-1, β-2, α-1, α-2) норадреналина гидротартрат (α-1, α-2, β-1).

-Стимулирующие преимущественно α-адренорецепторы - мезатон (α-1,α-2), нафтизин (а-2), галазолин (а-2).

-Стимулирующие преимущественно β-адренорецепторы – добутамин (β-1), изадрин (β-1, β-2), салбутамол (β-2), фенотерол (β-2), тербуталин (β-2).

Симпатомиметики:

эфедрин.

Средства, стимулирующие α- и β-адренорецепторы.

Адреналин. Текст…

Основные эффекты:

-повышение силы и частоты сердечных сокращений и в связи с этим увеличение ударного и минутного объема.

повышение потребления миокардом кислорода;

-облегчение атриовентрикулярной проводимости;

-повышение автоматизма волокон и проводящей системы сердца;

-сужение кровеносных сосудов кожи, слизистых оболочек, почек, кишечника (с высокой плотностью α-адренорецепторов)

-повышение артериального давления, двухфазное влияние на артериальное давление;

-расширение сосудов скелетных мышц и коронарных сосудов (с высокой плотностью β2-адрненорецепторов), --

-снижение диастолического давления;

-снижение тонуса бронхов;

-снижение тонуса и моторики кишечника;

-снижение тонуса миометрия;

-гликогенолиз (повышение уровня сахара в крови).

-липолиз;

-сокращение радиальной мышцы радужки – мидриаз;

-сокращение сфинктеров желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, капсулы селезенки, миометрия

Показания к применению:

1) Анафилактический шок и др. реакции немедленного типа (устраняет бронхоспазм и повышает артериальное давление

2) купирование приступа бронхиальной астмы,

3) гипогликемическая кома при приеме антидиабетичских средств,

4) совместные с местными анестетиками (для пролонгированного эффекта местных анестетиков вследствие сужения сосудов кожи, подкожно-жировой клетчатки и т.д.).

5) внезапная остановка сердца (производится инъекция адреналина в полость левого желудочка с последующим массажем сердца)

6) в офтальмологии – для расширения зрачка и при открытоугольной форме глаукомы.

Противопоказания: гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, кардиосклероз, органические поражения миокарда, гипертиреоз, сахарный диабет, беременность.

Норадреналина гидротартрат

Основные эффекты:

- повышение артериального давления вследствие возбуждения α₁-адренорецепторов),

- возникновение рефлекторной брадикардии, которая отсутствует при введении адреналина.

Основные показания: острые гипотонические состояния (травмы, передозировка ганглиоблокирующими средствами, хирургические вмешательства).

Противопоказания: кардиогенный и геморрагический шок (из-за опасности ухудшения питания периферических тканей) при котором повышение артериального давления достигается введением кровезаменителей.

α-Адреномиметические вещества

Мезатон (избирательно стимулирующий α-1 адренорецепторы).

Основные эффекты:

-сужение сосудов,

-повышение артериального давления (пути введения, продолжительность действия, пути активации).

Показания к применению: острые гипотонии, риниты, сочетание с МА

Нафтизин, галазолин (особенности применения).

β-Адреномиметики.

Добутамин – избирательно стимулирует β₁-адренорецепторы миокарда (непосредственно на рецепторы) в отличие от дофамина, который оказывает непрямое воздействие на них (вытесняет норадреналин из гранул). Не влияет на сосуды почек, однако кардиостимулирующий эффект может улучшать перфузию почек и усилить диурез.

Применяют при необходимости кратковременного усиления работы сердца (при хирургических вмешательствах на сердце).

Изадрин (стимулирует β₁ и β₂-адренорецепторы).

Основные эффекты:

-увеличение силы и частоты сердечной силы, облегчение атриовентрикулярной проводимости, повышение автоматизма (стимуляция β₁-адренорецепторов сердца),

-повышение систолического давления (стимуляция β₁-адренорецепторов сердца) и снижение диастолического давления (стимуляция β₂-адренорецепторов сосудов, ведущее к их расширению),

-расширение бронхов, сосудов сердца, мозга, скелетных мышц (стимуляция β₂-адренорецепторов),

-снижение тонуса мышц ЖКТ, беременной матки (стимулирующее влияние на β₂-адренорецепторы),

-стимулирующее влияние на ЦНС.

Изадрин вызывает гипергликемию, но в меньшей степени, чем адреналин.

Механизм бронходилатирующего действия изадрина: стимуляция аденилатциклазы и накопления цАМФ в клетках, который влияет на протеинкиназу, лишая возможность образования актомиозинового комплекса, что в итоге и вызывает расслабление гладкой мускулатуры.

Применение: при бронхиальной астме (в виде аэрозолей), при атриовентрикулярном блоке (сублингвально и внутривенно капельно).

Побочные эффекты: тахикардия, головная боль, тремор.

Салбутамол, тербуталин, фенотерол стимуляторуют β₂-адренорецепторы в бронхах, в кровеносных сосудах, миометрии, других внутренних органах, снижают тонус гладкой мускулатуры в этих органах, тормозят высвобождение из тучных клеток гистамина, медленно реагирующей субстанции-А, лейкотриенов, способствующих развитию бронхоспазма.

Применяются при бронхиальной астме (ингаляционно, снижают тонус бронхов), при привычных выкидышах (внутрь, снижают сократительной активности миометрия).

Побочные эффекты: головная боль, тахикардия, беспокойство, чувство усталости.

Симпатомиметики.

Эфедрин — алкалоид эфедры (кузмичева трава). По химическому строению и фармакологическим эффектам эфедрин сходен с адре­налином, но по механизму действия существенно отличается от него.

Эфедрин усиливает выделение норадреналина из окончаний ад­ренергических нервных волокон и лишь в слабой степени прямо стимулирует адренорецепторы. Таким образом, эффективность эфед­рина зависит от запасов медиатора в окончаниях адренергических волокон.

Действие эфедрина ослабляется при истощении запасов медиа­тора в случае частых введений эфедрина или назначения симпатолитиков.

В качестве средства, стимулирующего адренергические синапсы, эфедрин отличается от адреналина меньшей активностью, большей стойкостью (эффективен при приеме внутрь) и более продолжитель­ным действием.

Эфедрин суживает кровеносные сосуды и стимулирует работу сердца. В связи с этим эфедрин повышает артериальное давление. Длительность действия — 1-1,5 ч.

При очень частом введении (через 20-30 мин) эффект эфедрина быстро уменьшается. Такое явление обозначают термином «тахифилаксия» (быстрое привыкание). Сосудосуживающее действие эфедрина проявляется и при мест­ном применении — при нанесении его растворов на слизистые оболочки. В случае воспаления слизистых оболочек сужение крове­носных сосудов ведет к уменьшению явлений воспаления.

Эфедрин расслабляет мышцы бронхов, стимулирует ЦНС, в частности, жизненно важные цен­тры — дыхательный и сосудодвигательный. Обладает умеренными психостимулирующими свойствами.

Показания к применению эфедрина:

1) бронхиальная астма (для купирования приступов препарат вводят под кожу, для их предупреждения назначают внутрь);

2) аллергические заболевания (сенная лихорадка, сывороточная болезнь и др.);

3) риниты (в виде капель в нос);

4) снижение артериального давления;

5) для предупреждения артериальной гипотензии при субарах-ноидальной анестезии,

6)атриовентрикулярный блок,

7) нарколепсия.

Побочные эффекты. При применении эфедрина возможны: нерв­ное возбуждение, тремор (дрожание) рук, бессонница, сердцебие­ние, повышение артериального давления, задержка мочеиспуска­ния, потеря аппетита и др.

АДРЕНОБЛОКАТОРЫ. СИМПАТОЛИТИКИ.

Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы и препятствуют воздействию на них медиатора норадреналина, а также циркулирующего в крови адреналина.

Выделяют следующие группы адреноблокаторов:

α-1, α-2 – адреноблокаторы: фентоламин, тропафен, пирроксан. Дигидроэрготмин.

α₁-Адреноблокаторы

(празозин, теразозин, доксазозин, тамсулозин).

β-1, β-2 – адреноблокаторы: анаприлин (пропроналол), окспреналол, надолол, пиндолол.

β-1 – адреноблокаторы: метопролол, талинолол, атенолол;

α , β – адреноблокаторы: лабеталол

(трандат) карведилол, проксодолол.

α –Адреноблокаторы

α-Адреноблокаторы устраняют или уменьшают сосудосуживающие эффекты, вызываемые норадренадином или адреналином, в связи с этим α-адреноблокаторы применяются в качестве сосудорасширяющих и гипотензивных средств.

α-Адреноблокаторы уменьшают или извращают эффект адреналина. Последнее выражается в том, что на фоне действия α-адреноблокаторов проявляется эффект стимулирующего влияния адреналин на β-2- адренорецепторы кровеносных сосудов, что сопровождается их расширением и снижением артериального давления.

α-1, α-2 – Адреноблокаторы

фентоламин, тропафен, дигидроэрготмин, ницерголин (сермион), тамсулозин (омник), теразозин.

Фентоламин (производное имидазолина) блокирует

постсинаптические α₁-адренорецепторы и внесинаптические α₂-адренорецепторы в кровеносных сосудах, препятствует воздействию на них норадреналина и адреналина и сосуды расширяются.

Фентоламин блокирует также пресинаптические α_2-адренорецепторы адренергических окончаний и увеличивает высво­бождение норадреналина. Это ограничивает сосудорасширяющее действие фентоламина.

Фентоламин расширяет артериальные и венозные сосуды, сни­жает артериальное давление и вызывает тахикардию. Тахикардия возникает рефлекторно.

Кроме того фентоламин блокирует пресинаптические а₂-адренорецепторы и увеличивает высвобождение норадреналина, который стимулирует β₁-адренорецепторы клеток синоатриального узла, что также повышает частоту сокращений сердца. Вводят препарат внутрь и парентеральоно.

Фентоламин при внутривенном введении оказывает выраженное, но кратковременное адреноблокирующее действие (10-15 минут). Гипотензивное действие фентоламина обусловлено его α-адреноблокирующим и миотропным спазмолитическим действием.

Препарат оказывает выраженное гипотензивное действие при феохромоцитоме (опухоль мозгового вещества надпочечников, выде­ляющая в кровь избыточные количества адреналина).

Применение.

Фентоламин применяют при спазмах периферичес­ких сосудов (облитерирующем эндартериите, болезни Рейно ), при шоке (геморрагическом, кардиогенном), для которого типичен спазм артериол, иногда при гипертонических кризах.

Побочные эффекты фентоламина:

выраженная тахикардия, го­ловокружение, ортостатическая гипотензия, заложенность носа (набухание слизистой оболочки носа вследствие расширения сосудов), повышение моторики желудочно-кишечного тракта, повышение секреции желез желудка, слюнных желез (фентоламин блокирует пресинаптические а₂-адренорецепторы окончаний холинергических во­локон и увеличивает выделение ацетилхолина).

Тропафен относится к сложным эфирам тропонина. Обладает достаточно высокой адреноблокирующей активностью. Вызывает снижение артериального давления и тахикардию. По продолжительности α-адреноблокирующего действия (измеряемого часами) превосходит фентоламин.

β -Адреноблокаторы – эффективные средства при лечении: стенокардии, тахиаритмий и экстрасистолии, артериальной гипертензии.

β -Адреноблокаторы делят на:

1) β ₁ β₂-адреноблокаторы,

2) β _{1 -}адреноблокаторы,

3) β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической ак­тивностью.

К β₁β₂-адреноблокаторам (неселективные β-адреноблокаторы) относятся анаприлин (пропранолол), надолол, тимолол и др.

Анаприлин (пропроналол, обзидан, индерал).

В связи с блокадой β₁-адренорецепторов анаприлин:

-угнетает деятельность сердца (ослабляет и урежает сокращения сердца, снижает автоматизм синусного и атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье, затрудняет атриовентрикулярную проводимость);

-уменьшает секрецию ренина юкстагломерулярными клетками почек;

В связи с блокадой β₂ –адренорецепторов анаприлин:

- суживает кровеносные сосуды (в том числе и коронарные)

- повышает тонус гладких мышц бронхов,

- повышает сократительную активность миометрия,

- уменьшает гипергликемическое действие адреналина.

Длительность действия анаприлина около 6 часов. Препарат назначают внутрь 3 раза в день. При неотложных состояниях анаприлин вводят внутривенно медленно.