Преимущества и недостатки гелей.

Преимущества:

1. Экономичность - для получения гелевой основы необходимо небольшое количество вещества гелеобразователя (карбопол);

2. Эффективность — большая скорость всасывания (резорбции, диффузии из основы), через кожу и слизистые;

3. Удобство применения — более приятные субъективные ощущения при аппликации, чем при использовании мазей;

4. Широта использования - как в медико-фармацевтической, так и в косметической отрасли;

5. Трудо- и энергозатраты — простота получения, меньшее количество технологических стадий по сравнению с мазями.

6. Возможность использования так называемых пищевых гелей (желе) для перорального применения.

Недостатки:

1. Не стойки к замораживанию;

2. Теряют воду при хранении.

Процесс гелеобразования.

Для получения гелеобразной массы (раствора полимера) необходимо в рассчитанном количестве растворителя (воды) растворить вещество - гелеобразователь (карбопол и др.).

Процесс растворения для всех полимеров представляет собой типичный пример нестационарного диффузионного процесса с одновременно протекающими явлениями:

- диффузия воды в частицы полимера;

- набуханием, увеличением обьема частицы за счет проникновения в нее растворителя;

- смыванием наружного слоя частицы в следствии перемешивания;

- структурообразования, которое обуславливает специфические для каждого полимера структурно-механические свойства гелей.

Затем в растворе ВМС частицы дисперсной фазы в процессе кинетического движения сталкиваются и сцепляются друг с другом определенными участками; Структурообразование в растворах ВМС происходит за счет сцепления макромолекул активными группами, а их основные линейные цепи и боковые ответвления могут переплетаться, создавая сетчатую структуру.

Процесс гелеобразования связан с возникновением локальных связей между отдельными молекулами или между надмолекулярными структурами по всему объему системы с возникновением сетчатой структуры.

Гелеобразование протекает в течение определенного периода времени, которое необходимо для перегруппировки частиц дисперсной фазы и образования в системе рыхлых сетчатых структур. Структурообразование в некоторых системах продолжается после того как образуется гель. Это положение подтверждается постепенным повышением прочности и эластичности полученного геля.

Классификация гелеобразователей.

В производстве лечебных и лечебно-профилактических препаратов (мазей, гелей) широкое распространение получили: гели коллагена, гели полисахаридов (например, производные метилцеллюлозы, аубазидан), гели глинистых минералов (например, бентонитовых глин), гели полиэтиленгликолей (полиэтиленоксидов), гели сополимеров акриловой кислоты (карбопол, ареспол, мАРС), эфтидерм (водно-глицериновый комплекс (2,3-диоксипропил)-орто-титаната гидрохлорида), эфтиллин (смесь эфтидерма с эуфиллином и вазелином медицинским), эмульсионные воски, моноглицериды дистиллированные (МГД марки-1 на основе животных жиров, МГД марки-2 на основе растительных масел), стеарин косметический-D, высокомолекулярные спирты синтетических жирных кислот фракции С₁₆-С_21, Hispagel 200 и т.д.

Среди большого многообразия полимерных материалов, используемых в качестве носителей, определенный интерес представляют редкосшитые акриловые полимеры (РАП), выпускаемые фирмой “B.F. Goodrich company” (США) под названием Carbopol 934 Р, 940 Р, 941 Р и др. Отечественной промышленностью выпускаются его аналоги, получившие название «Акмид», «Аксам», «Ареспол», «мАРС». Высокая степень набухания редкосшитых акриловых полимеров (РАПов) в различных растворителях, исключительно сильная загущающая способность, стабильность вязкостных свойств в широком диапазоне температур и значений рН определяют возможность его использования для изготовления мазей, гелей и линиментов.

Карбополы (USP) – набухающие в воде, высокомолекулярные соединения, редкосшитые монополимеры и сополимеры акриловой кислоты, которые образуют гидрогели в водном растворе.

Монополимеры марки ˝карбопол˝ – полимеры акриловой кислоты, редкосшитые аллилсахарозой или аллилпентаэритритом. Сополимеры марки ˝карбопол˝ – полимеры акриловой кислоты, модифицированные длинной цепочкой алкилакрилатов (С₁₀ – С₃₀) и редкосшитые аллилпентаэритритом.

Структурная формула карбомеров состоит из следующих мономерных единиц (рис.2):

Рисунок 2 Структурная формула РАПов

Карбопол 934 высокоэффективен в вязких формах, таких как вязкие гели, высококонцентрированные эмульсии и суспензии. Обеспечивает высокую стабильность. В водных средах имеет низкую текучесть, быстрое восстановление. Карбопол 940 – образует прозрачные гели с водой или водно-спиртовой смесью, обладает максимально низкой текучестью и применим в форме спрея. Карбопол 980 - является наиболее эффективным загустителем из полимеров марки «карбопол», легко диспергируется и перемешивается. Карбополы Ultrez 10 и 21 образуют водные дисперсии, которые обладают следующими свойствами: легко диспергируются и перемешиваются; менее подвержены комкообразованию; обладают гораздо более низкой вязкостью перед нейтрализацией, что позволяет легко прокачивать концентрированные дисперсии. По внешнему виду представляют собой хлопьевидные порошки; диаметр фракций – от 2 до 7 микрон.

Рисунок 3 Форма и размер частиц Карбопола

Основу можно использовать для введения антибиотиков (несмицина, полимиксина В), гормонов (преднизолона, дексаметазона, гидрокортизона), противогрибковых средств (гризеофульвина), витаминов А, В₂, В₆, Е, Д), антагонистов микроорганизмов и др.

Карбополы широко применяется в косметической практике как загустители при получении кремов в сочетании с эмульгаторами.

В нашей стране в 1984 г. предложен в качестве компонента основ редкосшитый сополимер производного акриловой кислоты с аллиловым эфиром пентаэритрита (NH4 САКАП).

NH4 САКАП - аморфный порошок белого цвета, набухает и растворяется в воде, этаноле и ряде других гидрофильных растворителей. Не обладает эмбриотоксичным, тератогенным и канцерогенным действием.

По свойствам практически не отличается от карбопола 934 (США). Обладает высокой набухающей и загущающей способностью в концентрации 1-2%.

В настоящее время наиболее перспективными отечественными сополимерами акриловой кислоты являются Ареспол и мАРС, представляющие собой аморфные порошки белого цвета, которые хорошо набухают и растворяются в воде, этаноле и ряде других гидрофильных растворителях.

Как правило, технология изготовления геля состоит из двух этапов: изготовление гелевой основы и введение в основу лекарственного вещества. Порошок полимера насыпают тонким слоем на поверхность рассчитанного количества воды очищенной и оставляют набухать в воде в течение нескольких часов. Затем перемешивают с помощью механической мешалки MR-25 со скоростью 100 об/мин. до получения гомогенного гидрогеля, имеющего низкое значение рН, что связано с наличием в исходном продукте 56-68 % концевых карбоксильных групп. Для достижения оптимального значения рН (5,5-7,5) к гелю добавляют нейтрализующие агенты, в качестве которых могут быть использованы различные амины, гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов.

Кроме полимеров редкосшитой акриловой кислоты широкое применение при разработке гелевых композиций нашли полиэтиленгликоли. Установлено, что важным свойством полиэтиленгликолей (ПЭГ) является способность образовывать с различными лекарственными веществами продукты взаимодействия, которые могут значительно влиять на биофармацевтические свойства лекарственных веществ. Например, понижать их раздражающее действие, повышать растворимость и пролонгировать фармакологический эффект. Доказано, что ПЭГ обезвоживают микробную клетку, резко снижают ее биологическую активность и ослабляют сопротивляемость к различным лекарственным препаратам. В результате чего существенно возрастает антимикробная активность антибиотиков, сульфаниламидов и антисептиков. Благодаря способности ПЭГ абсорбировать экссудат, а вместе с ним и микробные токсины, продукты распада тканей, различные биологически активные вещества, например медиаторы воспаления, полимеры оказывают потенцирующее влияние на лечебный эффект лекарственной формы в целом.

Для изготовления гелей полисахаридов наиболее широкое применение нашли различные производные целлюлозы: метилцеллюлоза (МЦ), натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Na-КМЦ).

Эфиры целлюлозы – применяются в качестве стабилизирующих, пролонгирующих, структурообразующих средств для повышения качества лекарственных форм. Используют простые и сложные эфиры целлюлозы.

Общая формула целлюлозы: [C6H702 (ОН)3 - x ОR)х]n

Метилцеллюлоза растворимая (Меthylcellulosum solubile) является простым эфиром целлюлозы и метилового спирта

[C6H702 (ОН)3-x (ОСН3)х]n, где х — число замещенных ОН-групп в одном звене; n —степень полимеризации.

Натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Methytcellulosum-natrium) –

натриевая соль простого эфира целлюлозы и гликолевой кислоты (Na-КМЦ):

[С6Н702(ОН)3 (ОСН2СООNа)x] n - натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na-KМЦ) - представляет собой белый порошок слегка кремоватого оттенка с насыпной массой 400-800 кг/м³; плотность соли 1,59 г/см³. Растворимость Na-KМЦ в щелочах или в воде определяется степенью этерификации целлюлозы и условиями растворения. Получают КМЦ взаимодействием целлюлозы с монохлоруксусной кислотой или (в производстве Na-KМЦ) с её натриевой солью в присутствии NaOH.

Метилцеллюлоза представляет собой порошок или волокнистый материал без вкуса и запаха, гели МЦ и Na-КМЦ фармакологически безвредны.

Применяют 2-8% гели МЦ и 3-6% гели Na-КМЦ. Для изготовления глазных мазей может быть использован 2-3% гель МЦ.

Гели эфиров целлюлозы представляют собой вязкие, структурированные, прозрачные гели, без запаха; хорошо высвобождают лекарственные вещества, обеспечивая их резорбцию. Однако следует помнить, что гели эфиров целлюлозы могут быть несовместимы с резорцином, танином, растворами йода, аммиака, известковой водой, серебра нитратом, натрия тиосульфатом и др. веществами.

Процесс изготовления гелей метилцеллюлозы состоит в следующем:

порошок МЦ заливают горячей водой (80-90 °С) в количестве 1/2 от всего объема, оставляют при комнатной температуре до охлаждения, приливают остальной объем холодной воды и выдерживают при температуре от 4С и ниже до полного растворения. Получается прозрачный гель, который мутнеет при нагревании до 50 °С, но при охлаждении вновь образует прозрачный раствор.

Гель МЦ входит в состав мазей "Ундецин", "Цинкундан", рекомендован для мазей с цинка оксидом, ихтиолом, кислотой салициловой и другими веществами; может применяться в мазях для защиты от света, для защиты кожи рук от органических растворителей, в покрывающих и охлаждающих мазях.

При изготовлении гелей Na-КМЦ порошок предварительно зали­вают половинным объемом холодной воды, через 60 минут добавляют остальную воду и нагревают до 50-70 °С до полного растворения.

В качестве основы 2-5% гели МЦ и Na-KMЦ, предложены для вагинальных мазей (например, 10% метронидозоловой), 3 - 5% гель МЦ и 4 - 7% гель Na-KMЦ - для ректальных мазей.

Гидроксипропилметилцеллюлоза ГПМЦ (Eph, USP) - химически модифицированная целлюлоза с вязкостью 3200- 4800 мПас, с содержанием метокси - групп 28-30% и гидроксипропилокси - групп - 7-12 %, структурная формула вещества приведена на рис 4.

Рисунок 4 Структурная формула гидроксипропилметилцеллюлозы

Гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой белый порошок без вкуса и запаха, растворимый в холодной и водных растворах некоторых неорганических растворителей. Обладает высокой химической инертностью и относительно устойчива к микробной деградации. Применяется в качестве гелеобразующего агента. ГПМЦ прописана в монографиях USP и EP.

В USP описано 4 различных типа ГПМЦ: 1828, 2208, 2906, 2910. Два первых знака означают количество метокси групп в структуре молекулы, и вторые два знака означают содержание гидроксипропильных групп.

ГПМЦ — продукт неживотного происхождения. Обладает следующими физико-химическими свойствами:

• Порошок обладает хорошей текучестью и не образует пыли в воздухе;

• Растворим в воде в любых пропорциях с образованием прозрачной жидкости различной вязкости, в зависимости от типа ГПМЦ. При увеличении температуры или скорости перемешивания, вязкость обратимо уменьшается. ГПМЦ может растворяться в некоторых органических растворителях, например смесь этанола и метиленхлорида. Соединения органических растворителей с водой также эффективны;

• Может выпадать в осадок при температуре превышающей 60°С.

• Из-за полимерной структуры, может образовывать комки. Существует несколько методов предотвращения неравномерного сгущения;

• ГПМЦ образует упругую пленку, не растворимую в масле и жире;

• В результате неионного строения, растворы ГПМЦ стабильны к различным значениям pH и толерантны к солям. В зависимости от природы солей, в высоких концентрациях могут образовываться хлопья даже при комнатной температуре. Вещество нетоксично и безопасно в использовании.

Метоцель 4M Premium EP разновидность ГПМЦ, обладающая отличными от неё, менее выраженными вязкостными характеристиками.

Гели глинистых минералов (бентонитовых глин). Бентонитовые глины имеют сложный состав. Это - алюмогидросиликаты, полимеры неорганической природы. Содержат примеси оксидов кальция, натрия, калия, магния, титана; алюминий может быть частично заменён на железо и магний. В состав кристаллической решетки входит вода. Благодаря ценным свойствам, бентонитовые глины в древности называли "земли аллаха".

Наибольшее распространение получили бентониты гекмалинского месторождения (Азербайджан), черкасский бентонит (Украина), грузинский бентонит "Тиха-аскане". В настоящее время изучаются глины таджикского месторождения. Впервые бентонитовые глины применили в 1925 году в составе мазей с инсектицидами. В годы 2-ой мировой войны на основе бентонитовых глин успешно применялись мази с сульфаниламидами. Их способность образовывать пленку после высыхания давала возможность не использовать перевязочный материал.

Бентонитовые глины хорошо поглощают воду, набухают, образуя мягкие индифферентные гели, которые хорошо намазываются на кожу, легко отдают лекарственные вещества и сами способны поглощать кожные выделения.

Перед использованием бентониты следует стерилизовать. В состав бентонитовых гелей входят бентониты 13-20%, глицерин 10% (для уменьшения высыхания), вода очищенная 70-77%.

Бентонитовые гели применяются как в дерматологии, так и в косметике для изготовления мазей, масок.

Бентонитовые глины могут использоваться для получения сухих мазей-концентратов, порошков и таблеток.

Бентонитовые глины могут быть использованы также для изготовления мазей с серой, ксероформом, амидохлорной ртутью, дерматолом, борной кислотой, 10% ихтиоловой мази, 1% анестезиновой, 10% мази с калия иодидом. В эти мази рекомендовано добавлять до 0,5% фенола.

Бентонитовые гели могут использоваться в качестве защитных мазей на вредных производствах. Например, для защиты рук от стекловолокна на производстве применяется 5% цигероловая мазь на эсилон-аминобентонитовой основе.

HISPAGEL® - глицерин и глицерилполиакрилатный гель. Прозрачный гель без запаха, значение рН = 4,7-5,5; вязкость 10% геля в воде 12000 – 17000 мПа х с при 20 об / мин, 25 ºC. Благодаря своим реологическим свойствам, растворимости в воде и возможности гидратации, Hispagel 200 может быть использован как основа для растворимых в воде и увлажняющих водных гелей, сохраняющих свои реологические качества даже при концентрации 30 - 50%.

Гели на основе Hispagel при применении образуют на коже проницаемую пленку, превосходно удерживают воду, обладают смягчающем действием. Hispagel может использоваться как увлажняющий компонент для косметических средств по уходу за кожей и волосами, или как загуститель и стабилизирующий компонент для косметических средств, например кремов, гелей, лосьонов.

Производство гидрофильных гелей на основе полимеров является трудоемкой операцией, которая обычно требует специального оборудования, такого как высокоскоростные мешалки. Получить постоянные и воспроизводимые вязкости в конечном продукте не так легко. Hispagel делает производство лечебно-косметической продукции гораздо легче, потому что он немедленного и легко растворяется в воде и не требует нейтрализации. Вода просто медленно добавляется в Hispagel, на малой скорости вращения оборудования, чтобы избежать попадания в гель воздуха. При включении фармакологически активных компонентов в состав геля Hispagel необходимо учитывать растворимость субстанций в воде и глицерине, чтобы избежать помутнения системы. Если используются ионные компоненты, вязкость может уменьшаться.

Hispagel является отличным выбором для инкапсулированных продуктов, лечебно-косметических средств например на основе хитозана, витамина А и ментола. Небольшие количества липофильных веществ, консервантов и корригентов запаха могут быть легко солюбилизированы в состав геля не оказывая влияния на прозрачность. Примеры такого применения приведены в таблице 1, прозрачный гель для ног.

Таблица 1

Фаза	Компоненты	INCI	%	Функция
I.	Hispagel 200	Glycerin and Glyceryl polyacrylate	25	Увлажняющий гель, структурообразователь
	Вода, деионизированной	Aqua	До 100	Растворитель
	Витацель (Vitacell LS 8430)	Yeast Extract	3	Дрожжевой экстракт
II.	Консерванты, коррегенты запаха		q.s
	Эмульгин (Eumulgin L)	PPG-1-PEG-9 Lauryl Glycol Ether	q.s.	Солюбилизатор
III.	Инкапсулированный ментол (Menthol)	Encapsulated Menthol	0,5	Охлаждающее действие
	Значение pH: 5,5
	Вязкость (мПа х с) Брукфилд, температура 20º C, 10 об / мин: 12000

Технология изготовления. Добавить воды в Hispagel 200, помешивая, с малой скоростью, до однородного набухания (Фаза I). Добавить Фазу II при низкой скорости перемешивания. Затем добавить ментол и скорректировать значение рН. Hispagel совместим с этанолом и не оставляет перхоти, не сушит кожу головы, поэтому может использоваться для изготовления гелей для укладки волос. В кремах и лосьонах Hispagel может использоваться в качестве загустителя и стабилизатора для эмульсий (масло/вода и вода/масло), т.к. стабилен в большом диапазоне значений рН от 5 до 11.

Альгиновая кислота и ее соли являются полисахаридами. Широкое использование морских полисахаридов связано с такими их свойствами, как вязкость, способность к набуханию. Альгиновая кислота и альгинаты широко применяются в медицине (в качестве антацида) и как вспомогательные вещества (структурообразователи). Альгиновая кислота выводит из организма тяжёлые металлы (свинец, ртуть и др.) и радионуклиды. Многие целебные свойства морской капусты объясняются именно наличием альгиновой кислотой.

Рисунок 5 Химическая формула альгиновой кислоты

Звенья полигулуроновой и полиманнуроновой кислот, связанные в основном β-(1,4)-гликозидными связями, с небольшими разветвлениями. Соотношение маннуроновая: гулуроновая кислота меняется в зависимости от вида водорослей от 1:0,4 до 1:1,9.

Альгиновая кислота - желтовато-белый волокнистый порошок. Плохо растворима в карстворах карбоната, гидроксида и фосфата натрия; нерастворима в воде, органических растворителях. Свойства меняются в зависимости от вида водорослей и соотношения гулуроновой и маннуроновой кислот.

Альгиновая кислота является составной частью клеточных стенок (до 40%) бурых водорослей (сем. Phaeophyceae), например вида Macrocystis pyrifera, а также родов Sargassum, Laminaria и Eklonia.

Получают путем выделения из щелочного растворара водорослей с последующей очисткой осаждением. Примеси: другие ингредиенты водорослей, хлориды.

Разрешена в качестве гелеобразователя и стабилизатора, плёнкообразующих покрытий и для капсулирования. Альгинаты в организме человека не перевариваются и выводятся через кишечник.

Альгинат натрия — соль альгиновой кислоты.

Рисунок 6 Химическая формула альгината натрия

Звенья гулуроновой и маннуроновой кислот, связанные в основном 1,4-ß-гликозидньми связями, с небольшими разветвлениями. В карбоксильных группах водород замещён на натрий. Соотношение маннуроновая : гулуроновая кислота меняется в зависимости от вида водорослей от 1:1,04 до 1:1,9.

Натрия альгинат - желтовато-белый, иногда с сероватым оттенком, волокнистый порошок, гранулы или пластинки. Медленно образует вязкий коллоидный раствор в воде; нерастворим в спирте (и водно-спиртовых растворах с содержанием спирта более 30%), органических растворителях, кислых средах со значением рН < 3. Давая нерастворимые соли с ионами Са, Fe и др., может снижать степень их всасывания и эффективность усваивания. Альгиновая кислота, образующаяся из альгината натрия в желудке человека под действием содержащейся там соляной кислоты, в кишечнике не всасывается, но возможно её незначительное расщепление кишечной микрофлорой.В РФ разрешён в пищевых продуктах согласно ТИ в количестве согласно ТИ индивидуально или в комбинации с другими альгинатами (п. 3.6.3 СанПиН 2.3.2.1293-03); в качестве вспомогательного средства (материалы и твёрдые носители) для иммобилизации ферментных препаратов (п.5.6.4.1 СанПиН 2.3.2.1293-03).

Применяется в качестве загустителя, гелеобразователя или стабилизатора в косметических и фармацевтических препаратах, например входит в состав лекарственного средства "Гевискон".