95. Препараты гормонов поджелудочной железы. Инсулины. Классификации. Фармакокинетика, фармакодинамика. Нежелательные эффекты.

Классификация :

1. Глюкагон, соматостатин.

2. Инсулин.

А) животный – свиной, бычий, плохо – средне – ( монопиковый МП), высокоочищенный ( монокомпонентный МС)

Б) человеческий (НМ), получаемый путем : полусинтетическим; генной инжинерии ( рекомбинантный, аналоги инсулина).

Классификация препаратов инсулина по продолжительности действия :

1. короткого действия ( пищевой )

1) Ультракороткий ( аналоговый, соответствует человеческому, действие через 5-10 мин, пик – 2 часа, длительность - 3-4 часа. Вводится перед приемом пищи за 5-10 минут или сразу после еды) : полусинтетический аналог человеческого инсулина (инсулин лизпро) - хумалонг; инсулин глулизин – эпайдра, инсулин аспарт - новорапид пенфилл, новорапид флекспен;

2) короткого (регулятор, растворимый; действие через 15-30 мин, пик – через 2 часа, длительность - 5-8 часов, вводят за 30-40 минут до еды) :

- человеческий генно-инженерный - актрапид НМ, хумалонг регулятор, биоинсулин Р, гансулин Р, инсуман Р

- человеческий полусинтетический - биогулин Р, хумодар Р.

- свиной моноклональный - актрапид МС, монодар, моноинсулин МК.

2. Пролонгированного действия (базальные ) инсулины:

1) средней продолжительности (действие через 2-4 часа, пик через 6-8 часов, длительность 12-14 часов, обычная доза - 24 ЕД/сут в 2 приема.) : инсулин-цинк суспензия аморфная – монотард МС; протамин-инсулин (инсулин-изофан) :

- человеческий генно-инженерный - инсуман базал, протафан НМ, монотард НМ, хумулин Н, биосулин Н, гансулин Н.

- человеческий полусинтетический - биогулин Н, хумодар Б.

- свиной монокомпонентный - протафан МС.

2) длительного действия ( действие через 4-5 часов, пик- через 8-12 часов, длительность 24-36 часов) инсулина цинк- суспензии кристаллические : ультраленте МС, ультратард НМ, хумулин ультраленте, семиленте МС; аналоги инсулина : инсулин гларгин – лантус, инсулин детемир – левемир пенфилл.

3. Комбинированные ( двухфазные; смеси пролонгированного и короткого инсулинов; вводят утром, вечером за 30 мин до еды.):

- человеческий генно-инженерный - гансулин 30Р, микстард 30НМ, хумулин М30.

- человеческий полусинтетический - биогулин 70/30, хумалог микс 25, хумодар К25.

- инсулин аспарт двухфазный – новомикс 30 пенфилл, новомикс 30 флекспен.

Вещества, добавляемые к инсулину:

1)Для удлинения действия- (зависит от кристаллизации инсулина) :

- протамин (белок со щелочным свойством и молок лососевых рыб) НПХ – инсулин (нейтральный протамин Хагедорна) син. – изофан - , протамин – инсулин; нейтральный РН за счет фосфатного буфера; для образование протамином кристаллов инсулина + небольшое количество цинка, фенола или крезола;

- цинк ( при нейтральных РН удлиняет действие инсулина – инсулин цинк суспензия аморфная: ленте, монотард и др. до 18 часов; и инсулин - цинк суспензия кристаллическая: ультраленте до 22 часов, буферные свойства за счет ацетатного буфера.

2) С целью Кристаллизации (натрий хлорид) и придания буферных свойств ( фосфат, ацетат, глицерин ), при нейтральной РН меньше побочных эффектов, фосфатсодержащий инсулин никогда не смешивают с инсулин-цинк суспензией (осадок!)

3) Для дезинфекции и консервации.

Фармакодинамика инсулина:

- Стимулы ( глюкоза, маноза, аминокислоты (аргинин, лейцин), вагусная активность ) ув.внутриклеточного уровня АТФ - к закрытию АТФ – зависимых К+-каналов, - к деполяризации В-клеток и открытия Са++ каналов – к ув. внутриклеточного уровня Са++, запускающий секрецию из проинсулина инсулина.

- Инсулин ( кровь – (в 2х фракциях : не связанная с белками действует на все ткани и связанная с белками плазмы - преимущественно на жировую ткань) – инсулин + специфические рецепторы (состоят из альфа и бета субъединиц) на поверхности клеток; посредством энзоцитоза комплекс поступает внутрь клетки где высвобождается инсулин + активируется бета-субъединицы , обладающие тирозинкиназной активностью.

- Основной эффект гормона – облегчение транспорта глюкозы через мембраны в тканях-мишенях (печень, жировая ткань, лимфоидная ткань) - к ув. ее содержания в 2,5 раза и больше; и ув. ее усвоение и превращение в гликоген; также ув. эти процессы и в инсулинзависимых ораганх (головной мозг, почки)

Из кишечника в-цитотропные гормоны и субстрат в поджелудочной железе происходит вагусная стимуляция, инсулин попадает в печень ув. депонирование триглицеридов и с печени часть идет в жировую ткань а часть в мышцы где ув. синтез белка и гликогена.

Происходит снижение катаболических проявлений дифицита инсулина: снижение глигогенолиз, снижение превращение жирных кислот и аминокислот в кетокислоты: снижение превращение аминокислот в глюкозу. Анаболическое действие : депонирование глюкозы в виде гликогена, ув. синтез триглицеридов и ЛПОНП.

Ув углеводного обмена: ув транспорта глюкозы в клетки и ее фосфорилирование с помощью гексокиназы, глюкокиназы, --к ув использования глюкозы в метаболизме, в синтезе триглицеридом.

В результате ув гликогенсинтетазы – ув переводы глюкозы в гликоген.

Снижение глюконеогенеза, снижение уровня сахара в крови, и снижение глюкозурии.

Ув жирового обмена в сторону липогенеза, (ув массы тела у больных сахарным диабетом):

Ув образование триглицеридов из свободных жирных кислот, в результате поступление в жировую ткань глюкозы и образования глицерофосфата.

Снижение уровня свободных жирных кислот в крови, и снижение их превращение в печенив кетоновые тела (ацетоацетат, ацетон, оксибутират), снижение кетогенез, кетоацидоз.

Снижение образование в печени ЛПОНП и холестерина.

Белковый обмен :

Ув рибосомальный синтез белков, экономия фонда аминокислот за счет понижение глюконеогенеза, ув синтеза заменимых аминокислот, Повышение индуцированного синтеза РНК за счет поставки рибозофосфата и через цГМФ. Ув синтеза и снижение распада белков.

В результате анаболического и антикатаболического действия инсулина повышены процессы регенерации нарушение при сахарном диабете,востанавливается рост больных детей. Инсулин(п/к) может применятся для повышения аппетита и в качестве анаболического средства при истощении,фурункулезе,тиреотоксикозе,рвоте,хронических гепатитах;входить в состав поляризующей смеси(калий,глюкоза и инсулин)для поддержания работы миокарда при сердечных аритмиях,передозировке сердечными гликозидами;в психиатрической клинике ранее использовался для проведения у больных шизофренией шоковой терапии(достижением гипогликемической комы)

Фармакокинетика инсулина.

Всасывание в ЖКТ разрушение –к п/к, ингаляционно,при необходимости в/в, интраперитониальное введение. Связь с белками 2-25%

Выведение из кровеносного русла печенью 60%, и почками 35-40%

Со стороны организма оказывают влияние на :

Путь введение препарата.

Место введение , наибольшая скорость всасывания в подкожной клетчатке живота, меньше туловища, плеча, бедра. Температура тела, массаж место введение, мышечная работа. Активность ферментов тканей, разрушающих инсулин; при в/в введение требуется меньше дозы. Степень выраженности, кожных аллергических реакций на инсулин, образование антител к инсулину, что ув время внутрисосудистой циркуляции препарата. Количество инсулиновых рецепторов ( снижение при ацидозе, гипокалиемии, гиперинсулинизме)

Со стороны препаратов инсулина : вид, РН, доза препарата.

Нежелательные эффекты

возможны аллергические реакции на определенный тип инсулина, крайне редко — на инсулин вообще. Эти реакции обычно проявляются зудом кожи в зоне инъекции или по всему телу, что требует приема противоаллергических препаратов. гипогликемия , кома.