Скрининг

У всех больных хроническими воспалительными заболеваниями необходимо проводить динамическое наблюдение за концентрацией С-реактивного белка, изменениями в клиническом анализе мочи. Постоянно высокая концентрация С-реактивного белка, особенно в сочетании с анемией при хронических заболеваниях, указывает на высокий риск осложнения вторичным АА-амилоидозом. Обычно наиболее ранним признаком уже развившегося амилоидоза служит протеинурия. Ранняя диагностика AL-амилоидоза возможна при выявлении секреции моноклональных лёгких цепей иммуноглобулинов, наиболее оптимальные методы такого скрининга — иммуноэлектрофорез сыворотки и мочи с применением иммунофиксации и метод Freelite для количественного выявления свободных моноклональных лёгких цепей иммуноглобулинов в крови. Высокоспецифичными симптомами AL-амилоидоза служат периорбитальные геморрагии и макроглоссия, однако эти симптомы редки среди ранних проявлений заболевания.

КЛАССИФИКАЦИЯ

В основу современной классификации амилоидоза (ВОЗ, 1993) положен принцип специфичности основного фибриллярного белка амилоида (в настоящее время известно более 20 таких белков). Согласно этой классификации вначале приводят тип амилоида, указывают известный белок-предшественник и уже потом клинические формы амилоидоза с перечислением преимущественных органов-мишеней. Во всех названиях типов амилоида первая буква прописная А, означающая слово «амилоид», за ней следует обозначение конкретного фибриллярного белка амилоида — А (амилоидный А-протеин), L (лёгкие цепи иммуноглобулинов), TTR (транстиретин), β2М (β2-микроглобулин), В (В-протеин), IAPP (островковый амилоидный полипептид). Используют также производные наименования - иммуноглобулиновый (AL), транстиретиновый (ATTR) амилоидоз и др.

С клинических позиций целесообразно разделение амилоидоза на системные (генерализованные) и локальные формы. Системные формы характеризуются вовлечением многих органов и систем организма и нередко тяжёлым прогрессирующим течением, при этом используют специфические методы антиамилоидной терапии. Для лечения локальных форм амилоидоза применяют в основном традиционные методы коррекции функции вовлечённого органа, используемые врачами узких специальностей. Так, при системном AL-амилоидозе применяют химиотерапию, а при локальном AL-амилоидозе гортани массы амилоида удаляют хирургическими методами, применяемыми в оториноларингологии.

Среди преимущественно системных форм амилоидоза выделяют AL-, АА-, ATTR- и Аβ2М (диализный)-амилоидоз (табл. 1).

Белок амилоида	Белок-предшественник	Клиническая форма амилоидоза
АА	SAA-белок	Вторичный амилоидоз при хронических воспалительных забо­леваниях, в том числе периодической болезни и синдроме Макла-Уэллса
AL	λ-, к-Лёгкие цепи иммуно­глобулинов	Амилоидоз при плазмоклеточных дискразиях — идиопатический при миеломной болезни и макроглобу-линемии Вальденстрема
ATTR	Транстиретин	Семейные формы полинейропати-ческого, кардиопатического и иных видов амилоидоза, системный старческий амилоидоз
Аβ2М	β2-Микроглобулин	Диализный амилоидоз
AGel	Гелсолин	Финская семейная амилоидная полинейропатия
AApoAl	Аполипопротеин AI	Амилоидная полинейропатия (III тип по van Allen, 1956)
AFib	Фибриноген	Амилоидная нефропатия
Аβ	β-Белок	Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, наследственные крово­излияния в мозг с амилоидозом (Голландия)
АРгР Scr	Прионовый белок	Болезнь Кройтцфельда-Якоба, болезнь Герстманна- Штраусслера-Шейнкера
AANF	Предсердный натрийурети- ческий фактор	Изолированный амилоидоз предсердий
AIAPP	Амилин	Изолированный амилоидоз в островках Лангерганса при сахарном диабете II типа, инсулиноме
ACal	Прокальцитонин	При медуллярном раке щитовидной железы
ACys	Цистатин С	Наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (Исландия)

АА-амилоидоз чаще всего развивается при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, а также при хронических нагноениях, туберкулёзе, аутовоспалительных наследственных периодических лихорадках, в том числе периодической болезни (средиземноморской лихорадке — заболевании с рецессивным типом наследования, характеризующимся рецидивирующими болями в животе, грудной клетке, суставах с развитием у 40% больных амилоидоза; наблюдают у выходцев из района Средиземного моря, на территории бывшего СССР - среди армян и евреев) и синдрома Макла-Уэллса (семейная нефропатия с крапивницей и глухотой). АА-амилоид образуется из сывороточного предшественника — острофазового белка, продуцируемого в значительных количествах в ответ на воспаление. По этой причине АА-амилоидоз называют также реактивным, или вторичным.

Иной тип амилоидоза (AL) может развиваться у больных миеломной болезнью. Патогенез и подходы к лечению этого типа не отличаются от патогенеза и лечения первичного AL-амилоидоза. AL-амилоидоз - такое же проявление плазмоклеточной дискразии, как и множественная миелома, и может рассматриваться скорее как сочетанный конкурирующий процесс, а не осложнение миеломы. В этой связи термин «вторичный» менее применим для характеристики AL-амилоидоза.

Кроме миеломной болезни AL-амилоидоз может сочетаться и с другими В-клеточными опухолями (болезнь Вальденстрёма и др.). Как уже указывалось, в эту группу включают также первичный (идиопатический) амилоидоз. Все клинические формы AL-амилоидоза обусловлены единым этиологическим фактором - В-лимфоцитарной дискразией, характеризующейся формированием аномального клона плазматических или В-клеток в костном мозге, который продуцирует иммуноглобулины, обладающие амилоидогенностью. Относительно более доброкачественная при первичном AL-амилоидозе плазмоклеточная дискразия при В-гемобластозах обладает признаками злокачественной опухоли. Аномальный амилоидогенный клон плазматических клеток может формироваться также из плазмоцитов, локализующихся вне костного мозга, в этом случае может развиваться локальный амилоидоз. Наиболее известны локальные формы AL-амилоидоза трахеи, бронхов и гортани, а также мочевого пузыря. Предшественниками AL-амилоида служат лёгкие цепи моноклонального иммуноглобулина чаще λ, реже ҟ типов.

К ATTR-амилоидозу относят семейную амилоидную полинейропатию (реже сердца и других органов) с аутосомно-доминантным типом наследования, системный старческий амилоидоз, локальный ATTR-амилоидоз стекловидного тела. Сывороточный белок-предшественник амилоидоза в этой группе — компонент молекулы преальбумина транстиретин — транспортный белок для тироксина и ретинола, первично синтезируемый в печени. Наследственный семейный амилоидоз признан результатом мутации в гене, ответственном за синтез молекулы транстиретина. Мутантный транстиретин имеет точковую замену в молекуле, например, при наиболее часто встречающемся семейном полинейропатическом амилоидозе метионин заменён на валин в 30-й позиции начиная с N-конца молекулы транстиретина. К ATTR-амилоидозу относят также системный старческий амилоидоз. Однако в отличие от наследственного семейного амилоидоза в его основе лежит нормальный транстиретин. Локальный ATTR-амилоидоз стекловидного тела, также как и ATTR-амилоидную нейропатию, относят к наследственной патологии.

При Аβ₂М-амилоидозе (диализном) белком-предшественником служит β₂-микроглобулин (β₂М), который не фильтруется через большинство диализных мембран современного типа и задерживается в организме. Уровень в сыворотке β₂-микроглобулина у больных на длительном ГД повышается в 20-70 раз, что служит основой для развития в среднем через 7 лет амилоидоза.

В группе локальных форм амилоидоза широко распространены старческие, среди которых целесообразно выделение эндокринных форм. К эндокринному старческому локальному амилоидозу относят амилоидоз островков поджелудочной железы, обусловленный депозицией амилина, продукта инсулинпродуцирующих клеток островков Лангерганса. Среди неэндокринных старческих амилоидозов большой интерес представляет церебральный амилоидоз (Aβ), который рассматривают как основу церебральной деменции Альцгеймера. Предшественником амилоида при болезни Альцгеймера признан сывороточный β-протеин откладывающийся в старческих бляшках, мозговых нейрофибриллярных сплетения и сосудах.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

В настоящее время амилоидоз рассматривают как полиэтиологический процесс, учитывая многочисленность молекулярных механизмов амилоидогенеза. При некоторых типах амилоидоза секреция белков-предшественников и их полимеризация с образованием амилоида происходит внутриклеточно (АА), при других, наоборот, внеклеточно (AL). Фактором, инициирующим амилоидогенез, может быть диссоциация нестабильных полимеров (ATTR), к амилоидозу может привести также нарушение процессов протеолиза (АА). Итогом всех этих процессов становится образование в большом количестве нестабильных белков-предшественников, образующих агрегаты с образованием амилоидной фибриллы. При этом основное значение придают амилоидогенности основного белка-предшественника амилоида, специфичного для каждой формы амилоидоза. Амилоидогенность определяется изменениями в первичной структуре белков-предшественников, закреплёнными в генетическом коде, или приобретёнными в течение жизни вследствие мутаций. Для реализации амилоидогенного потенциала белка-предшественника необходимо воздействие ряда факторов, таких как воспаление, возраст, физико-химические условия in situ. Влиянием локальных физических и химических факторов пытаются объяснить также органную специфичность амилоидных депозитов.

Важную роль в амилоидогенезе играют, по-видимому, возрастные факторы. Так, семейный ATTR-амилоидоз, несмотря на его наследственную природу, обычно проявляется к середине жизни. Более того, исследования последних лет показали, что у 10% носителей мутантного гена транстиретина симптомы заболевания вообще не возникают. О значении в развитии амилоидоза разных наследственных и приобретённых факторов, в частности возрастных, свидетельствует и установленная связь начинающегося в старческом возрасте кардиоваскулярного амилоидоза у американских негров с вариантным транстиретином, в котором изолейцин заменён на валин в позиции 122. Носительство этого мутантного транстиретина выявлено у 3,9% жителей США — представителей чёрной расы, но обусловленную им амилоидную кардиопатию из-за позднего начала развития распознают редко, так как она скрывается под маской атеросклероза. Существование старческого амилоидоза, развивающегося на основе нормального (немутантного) транстиретина, рассматривают как убедительный аргумент в пользу существования «возрастных» триггеров амилоидогенеза.

У человека и животных SAA синтезируют клетки разных типов (гепатоциты, нейтрофилы, фибробласты), его количество повышается во много раз при воспалительных процессах, опухолях. В последние годы получены доказательства существования у человека нескольких молекулярных форм SAA-протеина, в составе АА-амилоидных фибрилл обнаружены фрагменты пяти из них, чем, по-видимому, объясняется развитие амилоидоза только у части больных с хроническими воспалительными заболеваниями, несмотря на повышенную выработку SAA.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Анамнез и физическое обследование

В клинической практике наибольшее значение имеют АА- и AL-типы системного амилоидоза, протекающие с вовлечением в патологический процесс многих органов.

Для вторичного амилоидоза характерно более раннее начало, чем при первичном (средний возраст заболевших около 40 и 65 лет соответственно). При этом 80% больных обращаются к врачу в период возникновения нефротического синдрома различной степени тяжести, развившегося после длительного течения хронического воспалительного заболевания - ревматоидного артрита, остеомиелита, периодической болезни и др. Основная жалоба таких больных - отёки различной выраженности и симптомы предрасполагающего к амилоидозу заболевания.

Наиболее тяжёлую и разнообразную клиническая картину отмечают у больных AL-амилоидозом, для которого характерно генерализованное течение. Ведущими жалобами у таких больных становятся одышка различной степени тяжести, явления ортостатического коллапса, синкопальные состояния, обусловленные сочетанием амилоидоза сердца и ортостатической гипотензии, одновременно обычно у больных наблюдают отёки, обусловленные нефротическим синдромом и в меньшей степени недостаточностью кровообращения. Характерна выраженная потеря массы тела (9-18 кг) вследствие нарушения трофики мышц у больных с периферической амилоидной полинейропатией. Другой причиной снижения массы тела служит наблюдающаяся у 25% больных моторная диарея вследствие амилоидного поражения нервных сплетений кишечника, реже (4-5%) — истинного синдрома нарушенного всасывания. При осмотре больных обычно выявляют увеличение печени и/или селезёнки. Печень плотная, безболезненная, с ровным краем, нередко гигантская.

Поражение почек — ведущий клинический признак АА- и AL-амилоидоза. При АА-типе амилоидоза почки бывают вовлечены в патологический процесс практически у всех больных, при AL-типе нефропатию выявляют у 80-90%. Поражение почек наблюдают и у больных многими формами семейного амилоидоза (AFib, ALys, AGel и др.).

Клинически амилоидная нефропатия манифестирует, как правило, изолированной протеинурией и характеризуется неуклонно прогрессирующим течением с последовательной сменой стадий: протеинурической, нефротической, ХПН. Иногда возможно развитие ХПН без предшествующего нефротического синдрома. При AL-типе амилоидоза стадийность течения амилоидной нефропатии проявляется менее отчётливо.

К особенностям амилоидоза почек относят редкость гематурии и лейкоцитурии, а также артериальной гипертензии, которую даже при ХПН отмечают лишь у 20% больных АА-типом амилоидоза и ещё реже - при AL-типе амилоидоза. Нефротический синдром и большие размеры почек сохраняются даже при развитии и прогрессировании ХПН.

Механизмы прогрессирования амилоидной нефропатии до настоящего времени полностью не изучены. Известно, что функцию почек при амилоидозе коррелируют с выраженностью тубулоинтерстициального повреждения, ведущего к развитию интерстициального фиброза (выявлена зависимость между относительной площадью интерстиция, отражающей степень фиброза, и концентрацией креатинина в крови, а также обратная связь между площадью интерстиция и величиной клубочковой фильтрации). Выраженность фиброза почечного интерстиция в свою очередь коррелирует с величиной протеинурии и в большей степени зависит от количества амилоида в клубочках, чем в интерстиции. Эти данные позволяют предположить общность некоторых механизмов прогрессирования амилоидной нефропатии и ХГН. Определённый вклад в прогрессирование почечной недостаточности у больных амилоидозом вносит и артериальная гипертензия, усугубляющая имеющееся повреждение клубочков из-за развития ишемических изменений.

Поражение сердца отмечают у подавляющего большинства больных AL-типом амилоидоза и у части пациентов — с ATTR-типом амилоидоза, для АА-амилоидоза этот симптом не характерен. В результате замещения миокарда амилоидными массами развивается рестриктивная кардиопатия.

Клинически определяют кардиомегалию, рано развивается сердечная недостаточность (у 22% больных уже в дебюте болезни), которая быстро прогрессирует и почти у 50% пациентов наряду с аритмиями становится причиной смерти. Особенностью сердечной недостаточности при первичном амилоидозе служит её рефрактерность к терапии. Нарушения ритма и проводимости при AL-типе амилоидоза многообразны: мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия, синдром преждевременного возбуждения желудочков, различные блокады и синдром слабости синусового узла.

Вследствие отложения амилоида в коронарных артериях возможно развитие инфаркта миокарда, обнаруживаемого на аутопсии у 6% больных. Амилоидные отложения в клапанных структурах симулируют картину клапанного порока. Основным признаком амилоидоза сердца на ЭКГ бывает снижение вольтажа зубцов комплекса QRS. Описан инфарктоподобный тип ЭКГ. Наиболее адекватным методом выявления признаков амилоидной кардиомиопатии считают ЭхоКГ, с помощью которой можно диагностировать симметричное утолщение стенок желудочков, дилатацию предсердий, утолщение клапанов с регургитацией крови, выпот в полости перикарда, признаки диастолической дисфункции миокарда (наиболее характерен рестриктивный тип нарушения диастолической функции — Е/А >2).

Серьёзным патологическим признаком при AL-типе амилоидоза служит ортостатическая артериальная гипотензия, которую наблюдают у 11% больных. Обычно этот симптом связан с дисфункцией вегетативной нервной системы (амилоидоз нервных сплетений сосудов) и в тяжёлых случаях сопровождается синкопальными состояниями. Артериальная гипотензия бывает также у больных АА-типом амилоидоза.

Поражение дыхательной системы чаще отмечают при AL-типе, особенно при локальном трахеобронхиальном варианте AL-амилоидоза. В большинстве случаев оно протекает бессимптомно или со скудной клинической симптоматикой. При AL-типе амилоидоза одним из ранних признаков болезни могут быть охриплость или изменение тембра голоса вследствие отложения амилоида в голосовых связках, опережающего его появление в дистальных отделах дыхательных путей. В лёгких амилоид откладывается преимущественно в альвеолярных перегородках (что приводит к развитию кашля и одышки) и стенках сосудов. Описаны также ателектазы и инфильтраты в лёгких. Рентгенологическая картина неспецифична, смерть от прогрессирующей дыхательной недостаточности наступает редко.

Поражение органов пищеварения наблюдают при амилоидозе в 70% случаев, причём у больных AL- и АА-типами амилоидоза частота поражения тех или иных отделов ЖКТ различна. У 25% больных первичным амилоидозом отмечают амилоидное поражение пищевода, проявляющееся преимущественно дисфагией, которая может быть одним из ранних симптомов заболевания. Поражение желудка и кишечника может проявляться изъязвлениями и перфорацией их стенок с возможным кровотечением, а также препилорической обструкцией желудка или механической кишечной непроходимостью из-за отложения амилоидных масс. У больных с преимущественным поражением толстой кишки возможно появление клинических симптомов, имитирующих язвенный колит.

Наиболее частым желудочно-кишечным проявлением AL-амилоидоза, отмечаемым почти у 25% пациентов, бывает тяжёлая моторная диарея с вторичным нарушением всасывания. Возможной причиной тяжёлой диареи наряду с инфильтрацией кишечной стенки и ворсин амилоидом у больных AL-типом амилоидоза может служить дисфункция вегетативных нервных сплетений кишечника. Истинный синдром нарушенного всасывания развивается приблизительно у 4-5% больных. При АА-амилоидозе эти симптомы иногда также возможны, в том числе как единственное клиническое проявление.

Поражение печени при АА- и AL-типах амилоидоза наблюдают практически в 100% случаев, при этом обычно отмечают небольшое увеличение печени и 3-4-кратное повышение ᵧ-глютамилпептидазы и щелочной фосфатазы. Тяжёлое поражение печени с выраженной гепатомегалией и развёрнутыми признаками холестаза отмечают значительно реже (у 15-25% больных) и оно более характерно для AL-амилоидоза. Несмотря на выраженную гепатомегалию, функция печени обычно остаётся сохранной. Редким признаком амилоидоза печени бывает внутрипечёночная портальная гипертензия, которая чаще сочетается с выраженной желтухой, холестазом, печёночной недостаточностью и свидетельствует о далеко зашедшем поражении печени с риском пищеводного кровотечения, печёночной комы. При некоторых вариантах семейного ALys-амилоидоза описаны тяжёлые спонтанные внутрипечёночные кровотечения.

Увеличение селезёнки, обусловленное амилоидным поражением, возникает у большинства больных и обычно сопутствует увеличению печени. Спленомегалия может сопровождаться функциональным гипоспленизмом, что приводит к тромбоцитозу, редким проявлением амилоидоза селезёнки бывает её спонтанный разрыв.

Поражение нервной системы, представленное симптомами периферической нейропатии и вегетативной дисфункции, отмечают у 17% больных AL-типом амилоидоза и у пациентов с семейной амилоидной нейропатией разных типов (ATTR, AApoAl и др.). Клиническая картина нейропатии при всех типах амилоидоза практически одинакова, поскольку обусловлена сходными процессами: в первую очередь дегенерацией миелиновой оболочки нервов, а также компрессией нервных стволов отложениями амилоида и ишемией в результате амилоидных депозитов в стенках сосудов.

В большинстве случаев возникает симметричная дистальная нейропатия с неуклонным прогрессированием. В дебюте поражения нервной системы наблюдают главным образом сенсорные нарушения, в первую очередь болевой и температурной, позже вибрационной и позиционной чувствительности, затем присоединяются двигательные нарушения. Трофические расстройства проявляются снижением массы тела. Ранними симптомами нейропатии бывают парестезии или мучительные дизестезии (онемения). Нижние конечности вовлекаются в патологический процесс чаще верхних.

У 20% больных AL-типом амилоидоза и у большинства пациентов с амилоидозом, развившемся при проведении ГД, выявляют синдром запястного канала, обусловленный сдавлением срединного нерва в запястном канале амилоидом, откладывающемся в связках запястья. Клинически этот синдром проявляется интенсивными болями и парестезиями в I—III пальцах кисти с постепенной атрофией мышц тенара. К особенностям синдрома запястного канала при диализном амилоидозе относят его преимущественное развитие на той руке, где сформирована фистула, а также усиление болей во время процедуры ГД, возможно, в результата развития феномена обкрадывания, индуцированного фистулой, что приводит к ишемии срединного нерва.

Поражение кожи наблюдают почти у 40% больных первичным амилоидозом. Для него характерно разнообразие проявлений, наиболее частыми из которых бывают параорбитальные геморрагии (патогномоничны для AL-амилоидоза), возникающие при малейшем напряжении (кашель, натуживание). Периорбитальные геморрагии сравнивают с «глазами енота», или геморрагическими «очками».

Геморрагии в дальнейшем прогрессируют, возникают при трении кожи, бритье пальпации живота, охватывают значительные участки тела и провоцируют формирование трофических нарушений на коже вплоть до пролежней. Описаны также папулы, бляшки, узелки, пузырьковые высыпания. Нередко наблюдают индурацию кожи, аналогичную склеродермической. Редким вариантом поражения кожи при AL типе амилоидоза служат нарушения пигментации (от выраженного усиления до тотального альбинизма), алопеция, трофические нарушения.

Поражение опорно-двигательного аппарата характерно для пациентов с диализным амилоидозом и редко (в 5-10% случаев) возникает у больных AL-типом амилоидоза (исключая костные изменения при миеломной болезни). При этом характер тканевого отложения амилоида сходен при обоих этих типах амилоидоза: амилоид откладывается в костях, суставном хряще, синовии, связках и мышцах.

При диализном амилоидозе наиболее часто отмечают триаду признаков: плечелопаточный периартрит, синдром запястного канала и поражение сухожильных влагалищ сгибателей кисти, приводящее к развитию сгибательных контрактур пальцев. Кроме них характерно развитие кистозного поражения костей из-за отложения амилоида. Типичны амилоидные кисты в костях запястья и головках трубчатых костей. Со временем эти отложения увеличиваются в размерах, становясь причиной патологических переломов. Частым признаком диализного амилоидоза бывает также деструктивная спондилоартропатия в результате амилоидного поражения межпозвонковых дисков преимущественно в шейном отделе позвоночника.

Амилоидные отложения в мышцах чаще наблюдают при первичном амилоидозе. Они проявляются псевдогипертрофией (гипертрофированный мышечный рельеф при значительном снижении мышечной силы) или атрофией мышц, затрудняющими движения, мышечными болями.

Макроглоссия — патогномоничный симптом AL-типа амилоидоза, отмечаемый примерно у 20% пациентов, нередко сочетается с псевдогипертрофией других групп поперечно-полосатой мускулатуры и обусловлена выраженной инфильтрацией мышц амилоидом. В тяжёлых случаях макроглоссия затрудняет не только приём пищи и речь (язык может не умещаться в ротовой полости, больные часто попёрхиваются, речь становится нечленораздельной), но и приводит к обструкции дыхательных путей. При АА-амилоидозе она не развивается.

Среди других органных поражений при амилоидозе известны поражения щитовидной железы с развитием клинической картины гипотиреоза (AL-типа амилоидоза), надпочечников с появлением симптомов их недостаточности (чаще при АА-типе амилоидоза), экзокринных желёз, приводящие к возникновению сухого синдрома, лимфаденопатия. Редким, описанным при AL- и ATTR-типах амилоидоза, бывает поражение глаз.

Клинические проявления других типов амилоидоза варьируют в зависимости от основной локализации амилоидных депозитов, распространённость которых иногда может быть значительной, при этом клиническая картина может напоминать проявления AL-амилоидоза.

Лабораторные исследования

Специфических лабораторных признаков амилоидоза не существует. При клиническом исследовании крови наиболее характерно стойкое и значительное увеличение СОЭ, отмечаемое нередко уже на ранних стадиях заболевания. Анемия — редкий симптом амилоидоза, развивающийся преимущественно у больных с ХПН. Почти у половины больных АА- и AL-типами амилоидоза обнаруживают тромбоцитоз, который наряду с появлением в циркуляции эритроцитов с тельцами Жолли рассматривают как проявление функционального гипоспленизма в результате амилоидного поражения селезёнки.

Для AL-типа амилоидоза характерно наличие белка Бенс-Джонса в моче, наиболее точным методом определения которого признан иммуноэлектрофорез мочи с применением иммунофиксации. В крови при обычном электрофорезе моноклональный иммуноглобулин (М-градиент) выявляют почти у 90% больных AL-типом амилоидоза, более информативно применение иммуноэлектрофореза с иммунофиксацией. Концентрация М-градиента у больных первичным амилоидозом в отличие от пациентов с миеломной болезнью не превышает 30 г/л в крови и 2,5 г/сут в моче. В настоящее время разработан метод количественного определения свободных моноклональных лёгких цепей иммуноглобулинов (Freelite) в крови, позволяющий эффективно мониторировать течение AL-амилоидоза и эффективность его лечения.

Кроме иммунофоретического выявления моноклональной гаммапатии всем больным AL-типом амилодиоза должна быть проведена стернальная пункция или трепанобиопсия в целях выявления плазмоклеточной дискразии — причины этого типа амилоидоза. При первичном амилоидозе количество плазматических клеток составляет в среднем 5%, однако у 20% больных оно превышает 10%. При амилоидозе, ассоциированном с миеломной болезнью, среднее количество плазматических клеток достигает 30%.

Инструментальные исследования

Предполагаемый на основании клинических и лабораторных данных амилоидоз необходимо подтвердить морфологически обнаружением амилоида в биоптатах тканей.

При подозрении на AL-тип амилоидоза рекомендуют производить пункцию костного мозга. Подсчёт плазматических клеток и окраска пунктата на амилоид позволяют не только диагностировать амилоидоз, но и дифференцировать первичный и ассоциированный с миеломой варианты AL-типа амилоидоза. Положительный результат исследования костного мозга на амилоид отмечают у 60% больных AL-типом амилоидоза.

Простой и безопасной диагностической процедурой считают аспирационную биопсию подкожной жировой клетчатки, при которой выявляют амилоид в 80% случаев AL-амилоидоза. К преимуществам этой процедуры, кроме информативности, относят также редкость развития кровотечений, что позволяет использовать этот метод у больных с нарушениями свёртываемости крови (больные первичным амилоидозом нередко имеют дефицит Х-фактора свёртываемости, при котором могут развиться геморрагии).

Наиболее часто для диагностики разных типов амилоидоза проводят биопсию слизистой оболочки прямой кишки, почки, печени. Биопсия слизистого и подслизистого слоёв прямой кишки позволяет выявить амилоид у 70% больных, а биопсия почки — практически в 100% случаев. У пациентов с синдромом запястного канала исследованию на амилоид необходимо подвергать удалённую ткань при операции декомпрессии запястного канала.

Биопсийный материал для выявления амилоида необходимо окрашивать конго красным. При световой микроскопии амилоид выглядит как аморфная эозинофильная масса розового или оранжевого цвета, а при микроскопии в поляризованном свете обнаруживают яблочно-зелёное свечение этих участков из-за феномена двойного лучепреломления. Окраска тиофлавином Т, при которой определяют светло-зелёную флуоресценцию, более чувствительна, но менее специфична, в связи с чем рекомендуют применять оба этих метода для более точной диагностики амилоидоза.

Современная морфологическая диагностика амилоидоза включает не только обнаружение, но и типирование амилоида, поскольку тип амилоида определяет терапевтическую тактику. Для типирования наиболее часто применяют пробу с перманганатом калия. При обработке окрашенных конго красным препаратов 5% раствором перманганата калия АА-тип амилоида теряет окраску и утрачивает свойство двойного лучепреломления, тогда как AL-тип амилоида сохраняет их. Использование щелочного гуанидина позволяет более точно дифференцировать АА- и AL-типы амилоидоза, однако окрасочные методы не всегда позволяют установить тип амилоида.

Наиболее эффективным методом типирования амилоида служит иммуногистохимическое исследование с применением антисывороток к основным типам амилоидного белка (специфические антитела против АА-белка, лёгких цепей иммуноглобулинов, транстиретина и β2-микроглобулина).

В последние годы в клинической практике применяют радиоизотопную сцинтиграфию с меченным ¹³¹1 сывороточным Р-компонентом. Метод позволяет in vivo оценить распределение и объём амилоидных отложений в органах и тканях, проводить мониторинг их состояния на всех этапах развития болезни, в том числе и в процессе лечения. Принцип метода основан на том, что меченый сывороточный Р-компонент специфически и обратимо связывается со всеми типами амилоидных фибрилл и включается в состав отложений амилоида в количестве, пропорциональном их объёму, что визуализируют на серии сцинтиграмм. У больных с диализным амилоидозом альтернативным сцинтиграфическим методом считают использование меченного радиоизотопами β₂-микроглобулина.

ЛЕЧЕНИЕ

По современным представлениям, целью терапии любого типа амилоидоза служит уменьшение (или, если возможно, удаление) количества белков-предшественников для того, чтобы замедлить или приостановить прогрессирование болезни. Неблагоприятный прогноз при естественном течении амилоидоза оправдывает применение агрессивных методов лечения. Клиническое улучшение, достигаемое с помощью этих видов лечения, включает стабилизацию или восстановление функции жизненно важных органов, а также предотвращение функциональных нарушений, что увеличивает продолжительность жизни больных. Морфологическим критерием эффективности лечения считают уменьшение отложений амилоида в тканях, что в настоящее время можно оценить, применяя радиоизотопную сцинтиграфию с сывороточным Р-компонентом. Кроме основных терапевтических режимов лечение амилоидоза должно включать симптоматические методы, направленные на уменьшение выраженности застойной недостаточности кровообращения, аритмии, отёчного синдрома, коррекцию артериальной гипертензии и гипотензии.

Лечение АА-типа амилоидоза. Целью терапии вторичного амилоидоза служит подавление продукции белка-предшественника SAA, что достигают лечением хронического воспаления, в том числе и хирургическим путём (секвестрэктомия при остеомиелите, удаление доли лёгкого при бронхоэктатической болезни), опухоли, туберкулёза. Особое значение в настоящее время придают лечению ревматоидного артрита, учитывая его лидирующее положение среди причин вторичного амилоидоза. Базисная терапия ревматоидного артрита цитостатическими JIC — метотрексатом, циклофосфамидом, хлорамбуцилом, назначаемая на длительный срок (более 12 мес), способствует более редкому развитию амилоидоза. У пациентов с уже развившимся амилоидозом лечение цитостатиками позволяет в большинстве случаев уменьшить клинические проявления амилоидной нефропатии. В результате подобной терапии отмечают снижение протеинурии, купирование нефротического синдрома, стабилизацию функций почек. У части пациентов удаётся предотвратить развитие ХПН или замедлить её прогрессирование, что существенно улучшает прогноз. Об эффективности лечения цитостатиками свидетельствует также нормали- зация концентрации С-реактивного белка в крови.

Средством выбора для лечения амилоидоза при периодической болезни служит колхицин. При его постоянном приеме можно полностью прекратить рецидивирование приступов у большинства больных, предотвращая у них также развитие амилоидоза. При развившемся амилоидозе длительный, возможно, пожизненный приём колхицина в дозе 1,8-2,0 мг/ сут приводит к ремиссии, выражающейся в ликвидации нефротического синдрома, уменьшении или исчезновении протеинурии у больных с нормальной функцией почек. При наличии ХПН начальную дозу JIC уменьшают в зависимости от величины клубочковой фильтрации, хотя в случае снижения концентрации креатинина в крови возможно повышение дозы до стандартной. Колхицин также предотвращает рецидив амилоидоза в трансплантированной почке. Больные хорошо переносят данное ЛС. При диспепсии (наиболее частом побочном эффекте колхицина) нет необходимости в отмене ЛС и она, как правило, исчезает самостоятельно или при назначении ферментных препаратов. Пожизненный приём колхицина безопасен. Антиамилоидный эффект колхицина основан на его способности в эксперименте подавлять острофазовый синтез белка-предшественника SAA, блокировать образование амилоидускоряющего фактора, что тормозит образование фибрилл амилоида. Если эффективность колхицина при амилоидозе в рамках периодической болезни не вызывает сомнений, то имеются лишь единичные работы, свидетельствующие о его успешном применении у больных вторичным амилоидозом. Кроме колхицина при АА-типе амилоидоза применяют диметилсульфоксид, вызывающий резорбцию амилоидных отложений. Однако использование его в высоких дозах (>10 г/сут), необходимых для успешного лечения, ограничено из-за крайне неприятного запаха, который исходит от больных при его приёме. Современным препаратом, направленным на резорбцию амилоида, является фибриллекс его применение оправдано в качестве дополнения к основной терапии предрасполагающего заболевания или лечению колхицином.

Лечение AL-типа амилоидоза. При AL-типе амилоидоза, как и при миеломной болезни, целью лечения служит подавление пролиферации клона плазматических клеток для уменьшения продукции лёгких цепей иммуноглобулинов. Этого достигают при назначении мелфалана в сочетании с преднизолоном. Лечение продолжают 12-24 мес 7-дневными курсами с интервалом 4-6 нед. Доза мелфалана составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки, преднизолона — 0,8 мг/кг массы тела в сутки. У больных с ХПН (СКФ <40 мл/мин) дозу мелфалана уменьшают на 50%. В случае прогрессирования амилоидоза в течение 3 мес от начала лечения терапию необходимо прекратить. Несомненными признаками эффективности терапии через 12 мес служат уменьшение протеинурии на 50% без нарушения функций почек, нормализацию концентрации креатинина в крови, исчезновение симптомов недостаточности кровообращения, а также уменьшение на 50% содержания моноклонального иммуноглобулина в крови и моче. Однако длительное (>12 мес) лечение показано не всем больным, поскольку прогрессирование болезни опережает достижение положительного эффекта мелфалана. Он обладает миелотоксическими свойствами и может привести к развитию острого лейкоза или миелодисплазии. Данный режим терапии позволяет избежать миелотоксичности мелфалана и достичь положительного эффекта у 18% больных, причём лучшие результаты отмечают при нефротическом синдроме без нарушения функций почек и недостаточности кровообращения. Продолжительность жизни пациентов, у которых развился положительный ответ на лечение, составила 89 мес.

В последнее время при AL-амилоидозе (не только в рамках миеломной болезни, но и при первичном) всё чаще применяют более агрессивные схемы полихимиотерапии с включением винкристина, доксорубицина, циклофосфамида, мелфалана, дексаметазона в разных комбинациях. Последние исследования свидетельствуют о большей эффективности химиотерапии высоких доз. Больным внутривенно вливают мелфалан в дозе 200 мг/м² поверхности тела с последующим введением аутологичных стволовых клеток (CD34+) крови. Аутологичные стволовые клетки получают методом лейкофереза крови больного после предварительной их мобилизации из костного мозга под влиянием введённого извне гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. При строгом исключении факторов риска непереносимости этой терапии эффект получают у 60% больных. У больных с клиническими симптомами амилоидоза сердца, ортостатической гипотензией, диареей, наличием желудочно-кишечных кровотечений в анамнезе, а также лиц старше 70 лет с амилоидным поражением двух и более систем организма проведение химиотерапии высоких доз не рекомендуют. Тяжёлый агранулоцитоз и другие осложнения этой терапии существенно ограничивают её применение у этих больных. Применение колхицина для лечения AL-типа амилоидоза оказалось неэффективным.

Лечение диализного амилоидоза. Целью лечения служит уменьшение количества белка-предшественника, что, однако, труднодостижимо, поскольку отсутствуют способы подавления его продукции. Необходимо увеличить клиренс β2-микроглобулина путём проведения современных методов очищения крови: высокопоточного гемодиализа (ГД) на синтетических мембранах, позволяющего улучшить абсорбцию (32-микроглобулина, гемофильтрации, иммуносорбции. При этих методах можно снизить концентрацию белка-предшественника примерно на 33%, что позволяет отсрочить или затормозить развитие диализного амилоидоза. Однако единственным, по-настоящему эффективным способом лечения остаётся трансплантация почки. После неё содержание β2-микроглобулина снижается до нормальных значений, что сопровождается быстрым исчезновением клинических признаков амилоидоза, хотя отложения амилоида в костях сохраняются долгие годы. Редукция симптомов заболевания, по-видимому, связана с противовоспалительным действием иммуносупрессивной терапии после трансплантации и в меньшей степени — с прекращением процедур ГД.

Лечение наследственной амилоидной нейропатии. Средством выбора лечения ATTR-типа амилоидоза служит трансплантация печени, при которой удаётся удалить источник синтеза амилоидогенного предшественника. После этой операции, если отсутствуют признаки далеко зашедшей нейропатии, пациента можно считать практически излеченным.

Заместительная почечная терапия. Поскольку ХПН служит одной из основных причин смерти больных системным амилоидозом, проведение ГД или постоянного амбулаторного ПД позволяет улучшить прогноз этих пациентов. Выживаемость больных амилоидозом при проведении ГД независимо от его типа сопоставима с выживаемостью больных другими системными заболеваниями и сахарным диабетом. При этом хорошую и удовлетворительную реабилитацию отмечают у 60% пациентов с АА- и AL-типами болезни. Постоянный амбулаторный ПД имеет некоторые преимущества перед ГД, поскольку нет необходимости в постоянном сосудистом доступе, отсутствует артериальная гипотензия во время процедурна а у больных AL-типом амилоидоза во время процедуры возможно удаление лёгких цепей иммуноглобулинов.

Трансплантация почки одинаково эффективна при обоих типах системного амилоидоза. Пятилетняя выживаемость больных и трансплантата составляет 65 и 62% соответственно и сопоставима с таковыми показателями других групп больных с ХПН. Трансплантация почки показана больным с медленным прогрессированием амилоидоза без поражения сердца и ЖКТ. Амилоидоз в трансплантированной почке возникает, по разным данным, примерно у 30% больных, однако он служит причиной потери трансплантата всего у 2-3% пациентов.

ПРОГНОЗ

Амилоидоз характеризуется неуклонно прогрессирующим течением. Прогноз заболевания зависит от типа амилоида, степени вовлечения различных органов, главным образом сердца и почек, наличия и характера предрасполагающего заболевания.

Наиболее серьёзен прогноз при AL-типе амилоидоза. По данным клиники Мауо (США), средняя продолжительность жизни больных этим типом амилоидоза составляет лишь 13,2 мес, 5-летняя выживаемость — 7%, 10-летняя — всего 1%. При этом самая низкая продолжительность жизни отмечена у пациентов с застойной недостаточностью кровообращения (6 мес) и ортостатической артериальной гипотензией (8 мес). Продолжительность жизни больных с нефротическим синдромом составляет в среднем 16 мес. При наличии миеломной болезни прогноз AL-типа амилоидоза ухудшается, уменьшается продолжительность жизни пациентов до 5 мес. Наиболее частыми причинами смерти больных AL-типом амилоидоза бывают сердечная недостаточность и нарушения ритма сердца (48%), уремия (15%), сепсис и инфекции (8%). Несмотря на то, что смерть от уремии отмечают значительно реже, чем от кардиальных причин, ХПН разной степени выраженности регистрируют более чем у 60% умерших.

Прогноз при АА-типе амилоидоза более благоприятен и зависит главным образом от характера предрасполагающего заболевания и возможности его контроля. Средняя продолжительность жизни больных с этим типом амилоидоза от момента верификации диагноза составляет 30-60 мес (большая — при вторичном амилоидозе, меньшая — при амилоидозе в рамках периодической болезни). Эффективное лечение предрасполагающих заболеваний, в том числе полное излечение туберкулёза или хронических нагноений, не исключает возможность развития амилоидоза. Эффективная терапия ревматоидного артрита позволяет продлить течение амилоидной нефропатии, замедляя наступление ХПН. Основной причиной смерти больных АА-типом амилоидоза служит почечная недостаточность.

Амилоидная нефропатия, как и амилоидоз в целом, имеет прогрессирующее течение. При её естественной эволюции у больных АА-типом амилоидоза продолжительность протеинурической стадии составляет в среднем 3-4 года, стадии нефротического синдрома — 2,5 года и стадии ХПН — 1-2 года. Прогноз амилоидоза почек по сравнению с другими гломерулярными болезнями, в том числе диабетической нефропатией, считают наихудшим, за исключением лишь быстропрогрессирующего гломерулонефрита.