1. Системная склеродермия (системный склероз):

• Диффузная, или генерализованная (генерализованное поражение кожи и характерные висцеральные поражения – пищеварительный тракт, сердце, легкие и почки);

• Лимитированная (повреждение кожи преимущественно на кистях и лице), или CREST-синдром, названный в соответствии с начальными буквами основных его проявлений: кальциноз (С), синдром Рейно (R), эзофагит (E), склеродактилия (S), телеангиэктазии (T), имеющий более доброкачественное хроническое течение;

• Перекрестная (overlap): (сочетание ССД с признаками дерматомиозита, ревматоидного артрита, системной красной волчанки и др.; чаще при подостром течении заболевания.

• Висцеральная (преобладает поражение внутренних органов – сердца, легких, пищеварительного тракта, почек и сосудов, а изменения кожи минимальны или отсутствуют), она встречается реже;

• Ювенильная (начало заболевания в возрасте до 16 лет, имеет особую клиническую картину (нередко очаговое поражение кожи и гемиформа, стертый синдром Рейно, но выражен суставной синдром с развитием контрактур, иногда аномалии развития конечности, особенно при гемиформе). Отмечаются относительно скудная висцеральная патология с преобладанием функциональных нарушений, преимущественно хроническое течение и благоприятная эволюция у отдельных больных (с регрессией кожной и висцеральной симптоматики). Однако у 1/3 больных чаще на начальном этапе заболевания в подростковом возрасте наблюдаются подострое течение и overlap-синдром, что требует более активной терапии.

2. Ограниченная склеродермия:

• очаговая (бляшечная и генерализованная);

• линейная (типа "удар саблей", гемиформа).

3. Диффузный эозинофильный фасциит.

4. Склередема Бушке.

5. Мультифокальный фиброз (локализованный системный склероз).

6. Индуцированная склеродермия:

• химическая, лекарственная (кремниевая пыль, хлорвинил, органические растворители, блеомицин и др.);

• вибрационная (ассоциированная с вибрационной болезнью);

• иммунологическая ("адъювантная болезнь", хроническая реакция отторжения трансплантата);

• паранеопластическая, или опухоль-ассоциированная.

7. Псевдосклеродермия:

• метаболическая;

• наследственная (порфирия, фенилкетонурия, прогерия, амилоидоз, синдромы Вернера и Ротмунда, склеромикседема и др.).

Эозинофильный фасциит (болезнь Шульмана) – заболевание, характеризующееся склеродермоподобным изменением кожи, возникающим на фоне эозинофилии. По частоте относят к редкой патологии (единичные описания имеются в отечественной литературе). Наблюдают с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Средний возраст больных 45 лет.

Этиология и факторы риска: острые инфекции, травмы, чрезмерное охлаждение, физическое перенапряжение, гематологические заболевания (тромбоцитопении, хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз).

Клиническая картина. Поражение кожи (Подушкообразный отёк дистальных отделов конечностей. Изменение кожи по типу апельсиновой корки или «желобков» по ходу запавших вен). Поражение опорно-двигательного аппарата (Сгибательные контрактуры, связанные с индуративно-склеротическими изменениями окружающих тканей. Симметричный поли- или олигоартрит с частым вовлечением суставов кистей и коленных суставов). Синдром запястного канала.

Лабораторные данные: Периферическая эозинофилия (в 60% случаев), Гипергаммаглобулинемия (в 35%), Повышение СОЭ (в 30%), АНАТ и РФ не обнаруживают (важно для дифференциальной диагностики).

Инструментальные данные. Биопсия кожи с захватом подкожной клетчатки и фасции (Значительное утолщение фасции. Периваскулярная аккумуляция лимфоцитов и эозинофилов. Гомогенизация коллагена. Отёк тканей).

Дифференциальная диагностика Сходную клиническую картину с эозинофильным фасциитом прежде имели синдром эозинофилии-миалгии и токсический масляный синдром. Синдром эозинофилии-миалгии исчез вместе с устранением с рынка L-триптофана, токсический масляный синдром – после уничтожения партии токсичного оливкового масла, содержащего олеоанилин. Системная склеродермия.

Лекарственное лечение • Иммунодепрессивная терапия (ГК: преднизолон 40–60 мг/сут – при наличии воспалительной и иммунологической активности (высокая СОЭ, гипергаммаглобулинемия). По мере подавления активности дозу преднизолона снижают до поддерживающей (5–10 мг/сут) на последующие годы. Противомалярийные препараты: гидроксихлорохин 200–400 мг/сут в дополнение к преднизолону или без него (при отсутствии признаков активности). Местная противовоспалительная терапия – аппликации диметил сульфоксида.

Прогноз. Описаны случаи спонтанного выздоровления по истечении 3 лет болезни, но остаются резидуальные контрактуры.

Склередема Бушке Синонимы: отечная склеродермия (sclerodemia oedetosa Hardy, 1877); прогрессирующая доброкачественная подкожная индурация (induratio progressiva benigna sub cute Sellei, 1928), склеродема взрослых (sclerema abultorum Batschvaroff, 1934). Заболевание нередко встречается у детей. Janet и соавт. (1935) различают доброкачественую "детскую" форму склередемы, регрессирущую без лечения, и "взрослую" форму, характеризующуюся различной длительностью. Reichenberger (1964) указывает на две вершины подъема этой болезни: в возрасте от одного года до двадцати лет и от сорока одного года до пятидесяти лет.

Заболевания, подобные описаному Buschke в 1900г. под названием склередемы взрослых, были известны и до этого (Piffard, 1867; Hardy, 1877, и др.). Болеют взрослые и дети, женщины болеют в два раза чаще, чем мужчины. Склередерма может наблюдаться в любом возрасте, однако чаще она встречается у женщин в возрасте 20-25 лет. Cклередема взрослых почти всегда начинается после какого-либо инфекционного заболевания, чаще полости рта, зева, верхних дыхательных путей и др.; вслед за ангиной (М. М. Кузнец и Е. А. Михайлова, 1955;Nett, 1960, и др.), тонзиллитом, фарингитом, скарлатиной, корью, коклюшем, гриппом, пневмонией, паротитом, рожей, пиодермией. У некоторых больных заболевание возникало через некоторое время после травмы.

Начало болезни внезапное. Появляется очень плотный отек кожи и подкожной клетчатки, сначала обычно на шее и лице. Уплотнения очень быстро распространяются на плечи, грудь, верхнюю часть спины, иногда на нижние конечности хотя, этот процесс бывает выражен гораздо слабее. Обычно кисти и стопы остаются свободными, хотя в некоторых случаях они также оказываются вовлечены в процесс, но при этом пальцы затрагивались лишь незначительно или совсем не были изменены.

Плотность и напряженость, характерные для склередемы Бушке, принято сравнивать с впечатлением, создающимся при инфильтрации кожи и подкожной клетчатки парафином. Кожа при этом гладкая, лишена своего нормального рисунка. Мимика лица уменьшается, кожные складки и морщины сглаживаются. Атрофии не наблюдается. Пораженная кожа натянута, бледная или слегка синюшна; нередко отмечается выраженная гиперемия. Больные жалуются на скованность при движениях шеи, затруднении движения в плечевом поясе, чувство стягивания. Слизистые оболочки не поражаются. Schuermann указал на макроглоссию при склередерме Buschke в противоположность микроглоссии при диффузной склеродермии. Epstein (1932) указывает, что язык вовлекается в процесс приблизительно у 10% больных. Какие-либо субъективные ощущения обычно отсутствуют. Чувствительность сохраняется. Бывают красный или белый дермографизм. Может быть некоторое расстройство потоотделения в сторону повышения или понижения. Пигментации, депигментации и телеангиэктазии отсутствуют.

Процесс прогрессирует в течении 2-3 недель, а затем более или менее длительно остается стационарным. По Ormsby и Montgomery, заболевание длится от 8 до 18 месяцев, по Sutton - от 3 до 12 месяцев; в некоторых случаях длительность болезни гораздо большая – до 8 лет (Grekin). Beninson (1960) указывает, что склередема Buschke может продолжаться в течение 25-30 лет. Обычно максимальным сроком считается 2-3 года. Болезнь всегда излечивается, даже в тех случаях, когда в течение длительного времени различные применяющиеся средства оказываются безуспешными. Иначе говоря, заболевание характеризуется самопроизвольным извлечением, что существенно отличает его от тех тяжелых страданий, которые в настоящее время после работ Klemperer принято относить к нам называемым коллагенозам. Для последних характерна злокачественность течения, склередема же Buschke представляет собой хотя и более или менее длительное, но всегда доброкачественное заболевание. Злокачественное течение болезни всегда вызывает сомнение в правильности диагностики. Поэтому, не входя в дальнейшие подробности этого процесса, мы не можем согласится с авторами, предлагающими включать склередему Buschke в группу коллагенозов.

Этиология и патогенез неясны. Так как болезнь почти всегда начинается после инфекционного заболевания, что дает повод ряду авторов видеть в склередеме Бушке инфекционно-токсический или инфекционно-алергический процесс. При этом высказывается предложение, что инфекция первично действует на вегетативную нервную систему. Gottron винит при этом нарушение периферического кровообращения, которое в свою очередь обусловливает отложение в межуточной ткани кожи и подкожной клетчатки мукоидного вещества. Eppinger (1944) говорит о нарушении при склередеме проницаемости кожи – о "нефрите кожи". Korting (1958) указывает, что возможна большая или меньшая роль при этом изменения физико-химичесого состояния основаного мезенхимального вещества. Не исключена полностью также патогенетическая роль эндокрынной дисфункции, главным образом со стороны щитовидной и половых желез, хотя прямых доказательств этого пока не представлено. А. М. Вейн и А.Д.Соловьева (1960), наблюдавшие больную, у которой, кроме склередемы Buschke, отмечались злокачественный экзофтальм, тиреотоксикоз и вегетативно-сосудистые кризы, считают, что весь этот синдром относится к группе злокачественного экзофтальма и имеет в основе патологию диэнцефальной области.

В начальной стадии может быть весьма трудным отличие от диффузной склеродермии. Все же обычно представляется возможным провести этот дифференциальный диагноз. Начало без каких-либо продромальных явлений, но в то же время почти всегда после какого-либо инфекционного заболевания, появление изменений кожи на шее и лице при незатронутости кистей и особенно пальцев рук, отсутствие каких-либо других изменений кожи (пигментации, депигментации, телеангиэктазий), общее хорошее состояние, более глубокая "парафиновая" плотность кожи и подкожной клетчатки позволяют отличить эти два заболевания даже в самом их начале. В сомнительных случаях вопрос решается путем наблюдения. Процесс при склередеме довольно быстро прогрессирует типичным образом: вниз – на верхние части туловища и плечи, вверх – на лицо; дистальные части конечностей и нижняя часть туловища остаются обычно свободными или мало затронутыми. Сходство с диффузной склередермией теперь ограничивается только маскообразным лицом и ограничением движений мышц и суставов (исключая суставы кистей и стоп), общее же состояние остается вполне удовлетворительным, никаких других изменений кожи не появляется. Buschke дальнейшем относительно быстро прогрессирование процесса приостанавливается, что происходит без каких-либо следов. Только в единичных случаях было отмечено местами последующее элефантиазоподобное утолщение кожи. B некоторых случаях через длительное время отмечались рецидивы заболевания (Keining и Dorner; Epstein идр.).

Склередему Buschke почти всегда легко отличить от отеков почечного или сердечного происхождения (не остается ямки при давлении и др.), от микседемы, дерматомиозита (отсутствуют истинные отеки кожи лица и шеи и воспалительные изменения и др), болезни Dercum (отсутствие ограниченных, болезненых при давлении уплотнений и др.), склередемы новорожденных, отека новорожденных, трихиноза и др.

Прогноз для жизни всегда благоприятный. Описанный Leinwand (1951) случай смерти 58-летней женщины от "генерализироанной склередемы" вызывает сомнения (Sulzderger и Baehr, 1951) ввиду не только необычного исхода заболевания, но и вследствие отсутствия указаний на предшествовавшее инфекционное заболевание. Крайне редко больные склередемой Buschke умирают от присоединившегося интеркуррентного заболевания.

Как уже сказано выше, склередема взрослых Buschke излечивается самопроизвольно, но длительность болезни все же значительная, поэтому представляются вполне естественными предпринимаемые попытки ускорить разрешение процесса.

Рекомендуется тщательное обследование больных с целью последующего проведения патогенетической терапии (эндокринные препатары, устранение очагов фокальной инфекции и др.). Всегда показано применением тепла (ванны и др.) и масажа. Целесообразно назначение витамина Е. Лечение антибиотиками малоуспешно, хотя некоторые авторы наблюдали их благоприятное влияние. Так, например, Zaccarini (1958) сообщил об излечении склередемы при длительном применении тетрациклина и салицилового натрия. Buschke Тюбенгенской кожной клинеке применяют склередемы Buschke одновременно пенициллин с витамином Е. М. М. Кузнец (1955) не видел успеха при лечении пеницилинном. Разные отзывы имеются в литературе и в отношении действия при склередеме взрослых кортикостероидов и АКТГ. Frank (1954) не смог получить улучшения при применении АКТГ. A.Н.Машкилейсон с Л.А.Абрамовичем наблюдали успешное влияние при склередеме Buschke впрыскиваний миолизата. Можно рекомендовать также общее ультрафиолетовое облучение. Профилактически больным следует остеригатся охлаждения и травматизации, а также каких-либо инфекций.

Синдром Вернера описан в 1904 году как заболевание, сопутствующее катаракте. У больныхс синдромом Вернера - низкий рост, относительно большой череп, клювовидный нос, маленький рот и подбородок ("птичье лицо"). Отмечаются тонкость дистальных отделов конечностей по сравнению с проксимальными и туловищем, преждевременное поседение и выпадение волос. Рано развивается артериосклероз. Наблюдаются эндокринные расстройства - гипогенитализм, позднее появление (или отсутствие) вторичных половых признаков, дисфункция гипофиза (лунообразное лицо, высокий голос), щитовидной (экзофтальм) и паращитовидных желез (нарушения кальциевого обмена). Глазные симптомы появляются между 30 и 40 годами жизни (катаракта юношеского типа), развивается остеопороз. В коже происходят изменения типа псевдосклеродермии со склонностью к эрозиям и трофическим язвам, локализующиеся главным образом на голенях. Страдающие синдромом Вернера люди развиваются с нормальной скоростью до 17–18 лет, а потом начинают стремительно стареть. Лишь немногие дотягивают до пятидесяти, уходя из жизни глубокими стариками. У них быстро развивается широкий спектр всевозможных патологий, обычно связываемых с возрастными изменениями – атеросклероз, диабет, катаракта, различные типы доброкачественных и злокачественных опухолей. В Японии частота этого заболевания существенно выше, чем в других странах, и достигает одного случая на сорок тысяч. В результате генетического анализа удалось выяснить, что прогерия взрослых является аутосомным рецессивным заболеванием. Это означает, что оно проявится в зрелом возрасте только у тех новорожденных, которые получили одновременно от каждого из родителей по определенному мутантному гену, находящемуся в восьмой хромосоме. Клетки больных с синдром Вернера обычно перестают делиться в культуре после 10–20 удвоений, что также указывает на некое нарушение у них нормального хода “хронометра жизни”.

Синдром Ротмунда-Томсона - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, описанное впервые немецким дерматологом A. Rothmund (1868) и затем австралийским дерматологом M. Thomson (1923). Клинически: пойкилодермия лица и конечностей, двусторонняя катаракта, дистрофия волос (ногтей и зубов), гипогонадизм, нарушения эндохондрального окостенения, артериосклероз и карликовость. Дополнительно: гиперпигментация кожи, телеангиэктазии, атрофический дерматоз, анемия, повышен риск остеогенной саркомы. Синонимы: атрофическая пойкилодермия и катаракта, дистрофия Ротмунда, синдром Ротмунда-Вернера, ретикулярная атрофическая пойкилодермия, атрофический телеангиоэктатический дерматоз с катарактой, синдром Томсона и др. Для синдрома характерно сочетание пойкилодермии и врожденной катаракты и, непостоянно, многочисленных других аномалий. Популяционная частота неизвестна. В настоящее время описано более 80 случаев заболевания. Нередко наблюдается кровное родство родителей. Женщины поражаются чаще. Начальные проявления изменений кожи отмечаются в первые месяцы жизни и, как правило, локализуются на лице, а позже в области конечностей и туловища и характеризуются мраморностью кожи с расширенными сосудами, образующими красноватые сети. Описываются сетчатые красные тонкие линии шириной 1 мм. Постепенно они бледнеют и превращаются в атрофические полоски. Позже появляются дисхромии: пигментные пятна, между которыми видны участки кожи белого цвета. Здесь же могут быть и телеангиэктазии. Часто встречаются гипертрихоз, гипоплазия потовых и сальных желез. Описаны алопеция, раннее облысение, редкие брови и ресницы или их отсутствие, дистрофия ногтей. Иногда наблюдается ожирение, лунообразное лицо. Один из кардиальных признаков синдрома – двусторонняя катаракта, которая развивается быстро, обычно в возрасте 4-8 лет (ювенильная катаракта). Среди прочих клинических симптомов можно отметить раннее поседение, дистрофию ногтей, нарушение развития зубов. У больных нередко развивается так называемый ювенильный артериосклероз. Из более редких поражений следует отметить акромикрию, т. е. малые размеры кистей и стоп, короткие пальцы, а также ряд эндокринных нарушений: гипогенитализм, гипоплазию яичек, слабое развитие вторичных половых признаков, аменорею. Как правило, дети имеют низкий рост. Интеллект в большинстве случаев нормальный. Прогноз для жизни в целом благоприятен, однако для зрения - плохой.

Индуцированная склеродермия Роль экзогенных триггерных механизмов наиболее очевидна в группе индуцированной склеродермии и склеродермоподобных состояний, связанных с воздействием различных химических, промышленных, алиментарных, медикаментозных и иных агентов. Развитие химически индуцированной склеродермии и близких синдромов чаще наблюдается на производстве, при определенных профессиях, также следует учитывать возросшее влияние “химии” на человека в экологически неблагоприятных зонах и в быту.

Хорошо известна индуцированная склеродермия при длительной экспозиции силициевой пыли (в шахтах, камнеразработках и др.), хлорвиниловых производных, трихлорэтилена, органических растворителей, эпоксидной смолы. При химически индуцированной склеродермии наряду с периферической симптоматикой (поражение кожи, особенно акральных отделов конечностей), нередкой сосудистой патологией, суставно-мышечным синдромом наблюдаются изменения внутренних органов (чаще – легких, реже – пищевода, сердца, почек) и периферической нервной системы. Преобладание легочной патологии при воздействии на респираторный тракт подтверждает высказанную нами ранее гипотезу о связи триггерных факторов с преимущественной локализацией процесса и их роли в формировании клинической гетерогенности заболеваний склеродермической группы.

Важные в научном и практическом отношении закономерности выявлены при исследовании хлорвиниловой склеродермии у мойщиков автоклавов. “Экспозиция риска” была от 1 года до 3 лет; частота поражения – от 0,5 до 3%. Наиболее частые клинические проявления: акросклероз, синдром Рейно и остеолиз наряду с увеличением случаев ангиосаркомы печени и портального фиброза. Эволюция процесса была различной: чаще при прекращении контактов с хлорвиниловыми продуктами склеродермоподобные изменения уменьшались и могли полностью исчезнуть, но в ряде наблюдений заболевание прогрессировало. Предпринятые на производстве меры профилактики, изменение техники очистки и строгий контроль концентрации хлорвинила привели к отчетливому снижению заболеваемости. Проведенные исследования выявили сходные распределения HLA-антигенов при ССД и хлорвиниловом синдроме, что подтверждает роль генетических факторов в реализации патологического процесса. Можно предположить, что в будущем определенные иммуногенетические маркеры будут учитываться при формировании групп риска, на предприятиях, где имеются провоцирующие факторы: химические, охлаждение, вибрация и др.

Другие варианты индуцированной склеродермии, как, например, “токсический масляный синдром” и “эозинофильный миальгический синдром”, иллюстрируют возможность алиментарного пути воздействия этиологических факторов. Случаи развития токсического масляного синдрома наблюдались в Испании в 80-е годы в связи с завозом большой партии длительно хранившегося растительного масла, содержащего олеоанилин, структура которого близка к липопротеинам. Анилины могут являться катализаторами процессов пероксидации и приводить к образованию химических комплексов, имеющих пероксидазную и цитотоксическую активность. Выявленный уже в 90-е годы эозинофильный миалгический синдром связывают с широким использованием препаратов, содержащих L-триптофан. Склеродермоподобные изменения могут вызвать медикаменты и пищевые добавки, применяемые для снижения аппетита при ожирении.

Среди медикаментозных склеродермоподобных синдромов наиболее изучена блеомицин-индуцированная склеродермия, воспроизведенная также в эксперименте.

Индуцированная склеродермия и близкие синдромы могут развиваться при пластических операциях (на грудных железах, лице и др.) с использованием силикона и парафина, что первоначально описано японскими и французскими авторами, а в последние годы при развитии косметической хирургии в стране выявлено и среди наблюдавшихся нами больных. Предложенный термин “адъювантная болезнь” подчеркивает провоцирующую роль чужеродных материалов в развитии иммунного ответа и болезни, аналогично хронической реакции отторжения трансплантата хозяином. Следует также иметь в виду, что парафин содержит растворители, которые могут индуцировать болезнь, а силикон вследствие высвобождения силиция обладает фибробласт-пролифирирующим эффектом. Характерно появление признаков склеродермии или других заболеваний соединительной ткани. После удаления протеза у большинства больных отмечено улучшение состояния.

Описанная реакция отторжения (в частности, после трансплантации HLA-идентичного аллогенного костного мозга) также может сопровождаться развитием склеродермоподобного синдрома, что подтверждает участие иммунных механизмов в патогенезе заболеваний склеродермической группы.

Особый вариант индуцированной склеродермии представляет опухоль-ассоциированная или паранеопластическая склеродермия, которая развивается на фоне злокачественной опухоли, но клинически доминирует, особенно в начальный период заболевания. Выделяют три основных варианта паранеопластического склеродермического синдрома.

I вариант характеризуется преимущественным поражением периартикулярных тканей с преобладанием индуративных изменений, фиброзитами, контрактурами, артралгиями и миооссалгиями; свойственные ССД висцеральные и сосудистые проявления отсутствуют; морфологически в участках поражения отмечена пролиферация фибробластов.

II вариант протекает практически как ССД, но торпиден к лечению (аналогично опухолевому дерматомиозиту). Характерны быстрое прогрессирование как в отношении периферических проявлений ССД, так и опухолевого процесса, молодой возраст больных (35–43 года).

При III варианте, наоборот, сходство с ССД ограничивается преимущественно общей симптоматикой: нарастающая слабость, значительное похудание и обусловленная этим некоторая маскообразность черт, полиартралгии, миалгии, изменения лабораторных показателей.

Эта модель индуцированной склеродермии отражает проблему антигенности опухолей, общность некоторых этиологических и патогенетических механизмов развития патологии.

Варианты течения, стадии и степени активности заболевания

Различают 3 основных варианта течения ССД:

• острое (сравнительно редкое);

• подострое;

• хроническое,

Они отличаются друг от друга активностью и быстротой прогрессирования процесса, степенью выраженности и характером периферических и висцеральных проявлений болезни, что подтверждается в большинстве случаев различием лабораторных и морфологических тестов.

Для хронического течения характерны прогрессирующие на протяжении ряда лет вазомоторные нарушения по типу синдрома Рейно и обусловленные им выраженные трофические расстройства наряду с постепенно развивающимся уплотнением кожи и периартикулярных тканей, образованием контрактур, остеолизом, медленно прогрессирующими склеротическими изменениями внутренних органов (пищевод, легкие, сердце и др.) и легочной гипертензей у ряда больных. Лабораторные показатели чаще в пределах нормы, за исключением склонности к гипергаммаглобулинемии и наличия АЦА.

Подострое течение характеризуется наличием плотного отека кожи с последующей индурацией, рецидивирующего полиартрита (иногда по типу ревматоидного), реже полимиозита, полисерозита, висцеральной патологии (фиброзирующий альвеолит с развитием пневмосклероза, интерстициальный миокардит и кардиосклероз, склеродермический эзофагит, дуоденит, реже почечная патология по типу хронического гломерулонефрита). При этом варианте течения наиболее часто выявляется увеличение СОЭ, содержания С-РБ, фибриногена, а2- и у-глобулинов, наличие антинуклеарного и ревматоидного факторов.

Острая (злокачественная) склеродермия отличается необычайно быстрым (уже в 1-й год болезни) прогрессирующим развитием фиброза кожи, подлежащих тканей и внутренних органов наряду с сосудистой патологией, включая нередкое поражение почек по типу острой нефропатии (истинной склеродермической почки). У части больных наблюдаются увеличение СОЭ, содержания С-РБ, фибриногена, белковые и иммунологические сдвиги, из которых наиболее характерно повышение aHTH-Scl-70 (ATA)-антител. Раннее острое течение нередко заканчивалось летальным исходом; современная активная терапия улучшила прогноз этой тяжелой категории больных.

Следующим параметром являются стадии заболевания, позволяющие оценить этап и динамику болезни в процессе длительного наблюдения. Выделены 3 стадии ССД:

I – начальная, когда выявляются 1-3 локализации болезни;

II – генерализации, отражающая системный полисиндромный характер процесса;

III – поздняя (терминальная), когда уже имеется недостаточность одного органа (сердце, легкие, почки) или более.

В настоящее время при раннем и адекватном лечении больного прогрессирование процесса может быть замедлено, однако различия в эволюции и основных проявлениях ССД сохраняются.

На основании клинических и лабораторных данных условно выделены 3 степени активности заболевания:

I – минимальная,

II – умеренная,

III – максимальная.

Острому и подострому течению ССД свойственна III степень активности, II – чаще наблюдается при подостром течении и обострении хронического течения, I – преимущественно при хроническом течении заболевания или может отражать положительный эффект терапии при подостром течении ССД. Общепринятые лабораторные тесты отражают главным образом воспалительную и иммунопатологическую активность, тем не менее их использование целесообразно при выборе терапевтического комплекса, адекватных дозировок и контроля за эффективностью лечения. Вопрос о специфических маркерах биосинтеза коллагена и использовании их при оценке прогрессирования фиброза не решен, в связи с чем при остром, быстропрогрессирующем течении ССД с преобладанием фиброза следует ориентироваться первую очередь на клиническую симптоматику.

Диагностика

При диагностике ССД необходимо учитывать основные проявления, клиническую форму и характер течения заболевания. При разработке диагностических критериев ССД выделены основные и дополнительные признаки заболевания.

Диагностические признаки ССД

Основные:

• склеродермическое поражение кожи;

• синдром Рейно, дигитальные язвочки/рубчики;

• суставно-мышечный синдром (с контрактурами);

• остеолиз;

• кальциноз;

• базальный пневмофиброз;

• кардиосклероз с нарушениями ритма и проводимости;

• склеродермическое поражение пищеварительного тракта;

• острая склеродермическая нефропатия;

• наличие специфических антинуклеарных антител (aHTH-Scl-70-антитела и АЦА);

• капилляроскопические признаки (по данным широкопольной капилляроскопии).

Дополнительные:

• гиперпигментация кожи;

• телеангиэктазии;

• трофические нарушения;

• полиартралгии;

• полимиалгии, полимиозит;

• полисерозит (чаще адгезивный);

• хроническая нефропатия;

• полиневрит, тригеминит;

• потеря массы тела (более 10 кг);

• увеличение СОЭ (более 20 мм/ч);

• гипергаммаглобулинемия (более 23%);

• наличие антител к ДНК или АНФ;

• наличие ревматоидного фактора.

Клинический опыт показал, что наличие любых 3 основных признаков или сочетание одного из основных – склеродермического поражения кожи, остеолиза ногтевых фаланг или характерного поражения пищеварительного тракта, с 3 вспомогательными признаками и более достаточно для того, чтобы поставить достоверный диагноз ССД.

По данным мультицентровых исследований Американской ассоциации ревматологов, предложены простые классификационные критерии ССД, где в качестве основного критерия болезни выделена проксимальная склеродермия (склеродермическое поражение кожи, выходящее за пределы метакарпофаланговых суставов), а в качестве малых критериев – склеродактилия, дигитальные язвочки или рубчики ногтевых фаланг, двусторонний базальный фиброз легких. Наличие основного критерия или не менее 2 из 3 малых необходимо для постановки диагноза ССД. Как показали дальнейшие исследования, предлагаемые критерии специфичны, но недостаточно чувствительны; пригодны для выявления выраженной склеродермии с характерным поражением кожи, но не охватывают другие категории больных ССД, особенно с ранними хроническими, ювенильными или преимущественно висцеральными формами.

При ранней диагностике следует иметь в виду характерную триаду первоначальных признаков заболевания: синдром Рейно, суставной синдром (чаще полиартралгии) и плотный отек кожи, реже висцеральные локализации процесса.

Существенную помошь в диагностике заболевания оказывает морфологическое исследование биоптатов кожи, синовиальной оболочки и мышц, выявляющее фиброзную трансформацию тканей, патологию сосудов и другие изменения, однако решающей в постановке диагноза остается клиничекая симптоматика болезни.

Дифференциальная диагностика проводится с системной красной волчанкой, РА, ДМ, а также с другими заболеваниями склеродермической группы: диффузным эозинофильным фасциитом, склередемой Бушке, паранеопластическим склеродермическим синдромом. Для диффузного эозинофильного фасциита характерны более острое начало, нередкая связь с предшествующим физическим перенапряжением, наличие индуративных изменений главным образом в области предплечий и голеней, развитие сгибательных контрактур, но синдром Рейно и висцеральные поражения, как правило, отсутствуют. Для склередемы Бушке характерны индуративные изменения преимушественно в области лица и шеи; для паранеопластической склеродермии – нередко атипичное и торпидное к лечению течение заболевания.

Прогноз при ССД определяется главным образом характером течения заболевания; имеют значение также пол, возраст начала болезни, наличие висцеритов (поражение почек, сердца и легких), клиническая форма заболевания. Ранняя диагностика и своевременная адекватная терапия существенно улучшают прогноз больных ССД.

Лечение

Лечение больных ССД должно быть ранним, патогенетически обоснованным, комплексным (с учетом сложного патогенеза заболевания) и в то же время дифференцированным ≈ в зависимости от течения, клинической формы и характера органной патологии. Необходимо длительное лечение, которое всегда является многолетним, а иногда и пожизненным. С учетом прогрессирующего характера заболевания преследуется цель замедлить прогрессирование, добиться стабилизации, а затем peгреcca клинической симптоматики.

Основные виды лечения при ССД:

• антифиброзные,

• сосудистые,

• противовоспалительные,

• иммуносупрессивные средства, представляющие патогенетическую терапию,

• экстракорпоральная, локальная, реабилитационная и симптоматическая терапия.

Из группы антифиброзных средств наибольшим эффектом обладает D-пеницилламин (купренил, металкаптаза, артамин и др.), оказывающий многостороннее действие на метаболизм соединительной ткани и активно подавляющий избыточное фиброзообразование. Является средством выбора при быстропрогрессирующей склеродермии, диффузной индурации кожи и висцерофиброзах. Антифиброзное действие препарата реализуется при длительном (не менее 6-12 мес) применении по схеме (250-500-750-1000 мг/день с последующим снижением) и использованием поддерживающих доз (250-300 мг/день) в течение 2-5 лет.

Клинический эффект проявляется положительной динамикой кожного синдрома (уменьшение индурации и др.), суставномышечного (с увеличением объема движений) и сосудистого (уменьшение синдрома Рейно, улучшение трофики). У части больных отмечаются также положительная динамика изменений со стороны сердца, легких и пищеварительного тракта, замедление прогрессирования и даже регрессия (частичная) патологического процесса. В связи с побочным действием препарата (дерматит, диспепсические нарушения, нефропатия и др.), выявляющимся у 1/3 больных, необходимы строгий врачебный контроль, прекращение лечения или снижение дозы пеницилламина при осложнениях. Из них наиболее опасными, требующими отмены препарата являются его воздействие на систему кроветворения и нефротоксическое действие.

Мадекасол (экстракт растения Centella asiatica, произрастающего в Южной Африке и на Мадагаскаре; содержит азиатиковую и мадекассоновую кислоты), оказывающий умеренное антифиброзное и, как показали исследования, отчетливое положительное действие при сосудистотрофических нарушениях, может использоваться в виде таблеток per os при хроническом и подостром течении ССД (30 мг/сут), но особенно эффективен в виде мази при наличии ишемических язвочек на пальцах рук.

При хроническом течении заболевания положительный эффект оказывают ферментативные препараты: лидаза, ронидаза, воздействующие на систему "гиалуроновая кислота≈гиалуронидаза". Лечение лидазой проводится повторными курсами подкожных или внутримышечных инъекций по 64 ЕД (раз водится в 1 мл 0,5% раствора новокаина) через день, на курс 12-14 инъекций. Возможны также электрофорез с лидазой (гиалуронидазой) или использование ронидазы в виде аппликаций на область контрактур и индуративно измененных тканей.

Из других медикаментозных средств, обладающих потенциальной возможностью препятствовать фиброзообразованию, можно отметить колхицин, циклофенил и рекомбинантный гамма-интерферон.

Глюкокортикостероидные гормоны используют по показаниям с учетом их действия на клеточный и гуморальный компоненты воспаления, на фибробласты. Преднизолон (метипред, триамцинолон, дексаметазон) следует назначать при подостром и остром течении и II, III степенях активности процесса в дозах 20-30 мг/день. Необходимо учитывать также характер органной патологии. Так, при явлениях альвеолярного фиброзита целесообразно назначение 40 мг преднизолона, а поражение мышц по типу полимиозита требует повышения суточной дозы до 50-60 мг в течение 1-2 мес с последующим снижением до общепринятой дозировки. Иммунодепрессанты включают в комплексное лечение больных ССД при активности и выраженном прогрессировании заболевания, фиброзирующем альвеолите, отчетливых иммунологических сдвигах, отсутствии эффекта от предшествующей терапии. Используют циклофосфан по 100 мг/день, 200-400 мг/нед внутримышечно, хлорбутин (хлорамбуцил) по 8 мг/день, метотрексат по 5-10 мг/нед, азатиоприн.

Имеется положительный опыт лечения больных ССД циклоспорином, однако его использование затруднено в связи с токсическим влиянием на почки. Принципиально важно своевременное воздействие на систему микроциркуляции при синдроме Рейно, которым нередко дебютирует ССД. Имеется большой арсенал хорошо известных сосудистых средств, из которых на первый план выходят блокаторы кальциевых каналов (амлодипин и др.), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл и др.) и вазапростан (простагландин Е), дающие выраженный вазодилатационный, антиишемический эффект.

Блокаторы кальциевых каналов назначают уже в начале заболевания в адекватной дозе с учетом выраженности сосудистых нарушений и переносимости препарата. Имеющий определенные преимущества амлодипин назначают в дозе 5-10 мг/день отдельными курсами или длительно. Побочные явления (головная боль, тошнота, отеки, аллергические реакции) встречаются относительно редко, при этом требуется снижение дозы или перерыв в лечении.

Вазодилататоры целесообразно сочетать с дезагрегантами: ацетилсалициловой кислотой (75-125 мг/сут), тренталом (перорально 400-800 мг/день, при необходимости внутривенно), курантилом (дипиридамол) (150-200 мг/день), парентеральным введением реополиглюкина (капельно по 400 мл через день, 8-12 перфузии на курс) и другими ангиопротекторами. Целесообразно проведение 2-3 курсов в год, в интервалах – пероральный прием антиагрегантов. Для улучшения периферического кровообращения используют также ангинин, андекалин, солкосерил, баротерапию.

Вазапростан является средством выбора при прогрессирующем распространенном синдроме Рейно и тяжелых сосудистых поражениях с ишемическими некрозами пальцев рук (ног). Рекомендуется медленное (в течение 120-360 мин) внутривенное введение препарата в дозе, эквивалентной 10-20 мкг альпростадила (содержимое 1 ампулы вазапростана разводится 50-100 мл физиологического раствора), 20 перфузий на курс, 2 курса в год. Благодаря многоплановому фармакологическому действию вазапростана (вазодилатация, подавление активности и агрегации тромбоцитов, антирадикальное действие, повышение деформируемости эритроцитов и др.) можно ожидать и системного эффекта препарата.

Важное место в лечении больных ССД занимают ингибиторы АПФ: каптоприл, эналаприл и др., существенно изменившие прогноз у больных с истинной склеродермической почкой (с летальным исходом). При острой склеродермической нефропатии, протекаюшей, как правило, с гипертензией и вазоконстрикцией, ингибиторы АПФ назначают по витальным показаниям в дозе, контролирующей артериальное давление (каптоприл по 50-150 мг/день, максимально до 450 мг/день, эналаприл -20-40 мг/сут). Целесообразно их сочетание с блокаторами кальциевых каналов, дезагрегантами, при нарастании .почечной недостаточности – с гемодиализом, гемодиафильтрацией.

Эффект ингибиторов АПФ выражается в снижении и нормализации АД, уменьшении или исчезновении головных болей, стабилизации функции почек, общем улучшении состояния. Следует также иметь в виду положительное действие ингибиторов АПФ при легочной гипертензии, явлениях сердечной недостаточности, нарушениях микроциркуляции, что обусловливает более широкое применение препаратов этой группы у больных ССД.

Нестероидные противовоспалительные средства (ортофен, ибупрофен, индометацин, врльтарен, пироксикам и др.) в общепринятых дозировках могут использоваться для лечения больных ССД (например, в комбинации с аминохинолиновыми препаратами) при наличии суставного синдрома или при снижении дозы глюкокортикостероидов, однако их изолированное применение недостаточно для подавления активности процесса.

При поражении пищеварительного тракта (пептический эзофагит, гастрит, дуоденит) назначают антациды, антагонисты гистаминных Н;-рецепторов (ранитидин, фамотидин), церукал (метоклопрамид), омепразол.

Синдром нарушения всасывания, развивающийся вследствие поражения тонкой кишки и сопровождающийся, как правило, ростом бактериальной флоры, обусловливает назначение антибиотиков, салазопиридазина. или сульфасалазина.

Экстракорпоральная терапия чаще применяется при остром течении, поражении почек и, как правило, комбинируется с активной фармакотерапией. В последние годы стали шире использовать методы хирургической коррекции и пластики (в области лица и др.) и, наоборот, снизилось число ампутаций в связи с более эффективной сосудистой терапией. В эксперименте и отдельных клинических испытаниях отмечен положительный эффект применения интерферона, антитимоцитарного глобулина, моноклональных антител, трансплантации аутологичных стволовых клеток и др., что, по-видимому, найдет применение в комплексной терапии ССД в будущем.

В настоящее время ведутся исследования по применению для лечения ССД (равно, как и других коллагенозов) препаратов, ингибирующих фактор некроза опухоли (инфликсимаб, ремикейд). При развитии базального пневмосклероза положительный терапевтический эффект отмечен при применении ацетилцистеина (0,6-1,8 г/сутки), силденафила 0,025-0,5 г/сутки длительно (3-6 мес).

В систему комплексного лечения больных ССД входит также применение лечебной гимнастики, массажа и локальной терапии. Местно на наиболее пораженные области (кисти, стопы и др.) рекомендуется использовать 50-70% раствор диметилсульфоксида (ДМСО) в виде аппликаций, возможно его сочетание с сосудистыми и антивоспалительными препаратами: на курс 10 аппликаций по 30-40 мин; при хорошей переносимости – повторные курсы или длительное в течение года применение ДМСО. При отсутствии или небольшой активности процесса возможно применение тепловых процедур (парафина и др.), а также электропроцедур – электрофорез или ионофорез с лидазой на кисти и стопы, использование ультразвука, лазерной терапии, акупунктуры и др.

Санаторно-курортное лечение, которое показано в основном больным с хроническим течением ССД, включает реабилитационные мероприятия с дифференцированным использованием бальнео-, физиотерапии, грязелечения и других курортных факторов. При преимущественном поражении кожи хороший эффект дают сероводородные и углекислые ванны, при поражении преимущественно опорно-двигательного аппарата – радоновые ванны, при наличии фиброзных контрактур – пелоидотерапия. Бальнеогрязелечение обычно сочетается с назначенной ранее медикаментозной терапией и другими видами лечения: проводится на курортах Пятигорска, Сочи, Евпатории, Сергиевских минеральных волах и др.

В настоящее время на основании данных медицины, основанной на доказательствах, изданы и периодически пересматриваются рекомендации ревматологических ассоциаций (Еропейской, Американской, Национальных) по ведению и лечению больных системной склеродермией.

Фармакотерапия системной склеродермии (Рекомендации EULAR, Национальных ассоциаций ревматологов и АРР).

Основное назначение рекомендаций по лекарственной терапии системной склеродермии (прогрессирующему системному склерозу) – улучшить прогноз болезни и помочь практическому врачу в эффективной курации больных на основе опыта отечественной ревматологии и международных рекомендаций, основанных на методах доказательной медицины.

Основные цели фармакотерапии:

- снижение активности и подавление прогрессирования болезни

- профилактика и лечение синдрома Рейно и сосудистых осложнений

- профилактика и лечение висцеральных проявлений болезни

Общие рекомендации.

1. Лечение пациентов системной склеродермией (ССД) должно проводиться врачами-ревматологами (в виде исключения врачами общей практики, но при консультативной поддержке врача-ревматолога). В случае развития нарушений функций внутренних органов лечение проводится с привлечением специалистов других медицинских специальностей (кардиологов, нефрологов, пульмонологов, гастроэнтерологов, психологов и др.) и основывается на тесном взаимодействии врача и пациента (уровень доказательности С).

2. Следует рекомендовать пациентам отказаться от курения, избегать психоэмоциональных перегрузок, длительного воздействия холода и вибрации, сократить пребывание на солнце (уровень доказательности С). Поддержано рекомендациями АРР [6].

3. Основное место в лечении ССД занимают сосудистые, противовоспалительные, иммуносупрессивные и антифиброзные препараты. Кортикостероиды (КС) показаны при прогрессирующем диффузном поражении кожи и явных клинических признаках воспалительной активности (серозит, миозит, интерстициальное поражение легких (ИПЛ), рефрактерный синовит и/или теносиновит) в небольших дозах – до 15-20 мг в сутки, т.к. прием КС увеличивает риск развития скдеродермического почечного криза (СПК). Поддержано рекомендациями EULAR [7] и АРР [6]. Учитывая международный опыт и в соответствии с версией EULAR, рекомендации сгруппированы по системам органов или наиболее тяжелым клиническим синдромам.

Синдром Рейно и дигитальные язвы.

1. Синдром Рейно представляет эпизоды преходящей дигитальной ишемии вследствие вазоконстрикции дигитальных артерий, прекапиллярных артериол и кожных артериовенозных шунтов под влиянием холодной температуры и эмоционального стресса.

2. Больным следует рекомендовать ношение теплой одежды, избегать воздействия холода и стрессовых ситуаций, отказ от курения, потребления кофе и лекарственных средств, провоцирующих вазоспазм.

3. Характер и объем терапии зависит от интенсивности атак Рейно (частота, длительность и распространенность эпизодов вазоспазма) и осложнений.

4. Лечение считается успешным при уменьшении выраженности вазоспазма и отсутствии появления новых ишемических повреждений.

5. При синдроме Рейно, ассоциированным с ССД, всем больным следует проводить длительную лекарственную терапию.

6. В лечении дигитальных язв рекомендуется одновременное воздействие на все известные механизмы их развития, вследствие чего лечение должно быть комплексным.

7. Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) группы дигидропиридина, главным образом нифедипин, является препаратом первой линии для лечения синдрома Рейно, ассоциированного с системной склеродермией. (Уровень доказательности А).

Примечание. Для уменьшения частоты и выраженности побочных реакций, предпочтительными являются длительно действующие антагонисты кальция. Поддержано рекомендациями EULAR.

8. В соответствии с рекомендациями FDA (Food and Drug Administration), определяющими возможность применения ЛС при беременности, препараты из группы блокаторов кальциевых каналов по действию на плод относятся к категории C FDA. Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности нифедипина у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать их использование, несмотря на возможный риск.

9. Простаноиды для внутривенного применения (илопрост, алпростадил) назначаются для лечения выраженного синдрома Рейно при неэффективности антагонистов кальция. Поддержано рекомендациями EULAR, Национальных ассоциаций ревматологов и АРР (Уровень доказательности В).

Примечание. Снижение частоты, выраженности и длительности атак Рейно наблюдалось при применении как высоких, так и низких доз илопроста (Уровень доказательности В).

10. Простаноиды эффективны в заживлении дигитальных язв и уменьшают число рецидивов. Комментарий. Илопрост и алпростадил демонстрировали сопоставимый клинический эффект у больных синдромом Рейно, ассоциированным с системными заболеваниями соединительной ткани, однако, более легкая техника внутривенной инфузии и меньшая стоимость делают предпочтительным алпростадил. (Уровень доказательности В). Поддержано рекомендациями EULAR.

11. Антагонисты кальция и простаноиды могут вызвать одинаковые гемодинамические эффекты, что требует повышенного внимания к мониторингу возможных побочных эффектов при комбинированном применении препаратов этих классов.

Комментарий. У больных, леченых простаноидами значительно чаще отмечаются ишемические кардиоваскулярные осложнения, поэтому до начала лечения простаноидами у всех больных следует тщательно оценить кардиоваскулярный риск. (Уровень доказательности В). Поддержано рекомендациями EULAR.

12. В рандомизированном двойном слепом исследовании показано улучшение состояния Рейно по ВАШ после 8 нед приема витамина Д3 у больных с его дефицитом. (Уровень доказательности В).

13. Бозентан уменьшает частоту и длительность атак Рейно, и частоту появления новых или рецидивов дигитальных язв, но не влияет на заживление имеющихся язв (Уровень доказательности В/A).

14. Бозентан рекомендуется для лечения множественных и рецидивирующих дигитальных язв у больных с диффузной ССД при неэффективности антагонистов кальция и простаноидов. Поддержано рекомендациями EULAR.

Примечание. В США бозентан разрешен FDA только для лечения ЛАГ и доступен только через ограниченную сеть дистрибьюторов.

15. Силденафил применяется в лечении выраженного синдрома Рейно и дигитальных язв при неэффективности антагонистов кальция и простаноидов.

Примечание. По данным двойного слепого плацебо контролированного исследования силденафил уменьшает число атак Рейно на 44%, но изменения счета состояния Рейно, длительности атак и счета боли не отличались от плацебо (Уровень доказательности В).

16. Силденафил находит все большее применение при выраженном синдроме Рейно, хотя и не указан в рекомендациях EULAR по лечению синдрома Рейно. Поддержано рекомендациями Национальных ассоциаций ревматологов.

Примечание. По результатам пилотного исследования наблюдалось клиническое улучшение в виде уменьшения длительности, частоты и выраженности атак Рейно после лечения ингибитором пролонгированного действия – варденафилом. В двойном слепом исследовании наблюдалось заживление дигитальных язв и меньшая частота появления новых дигитальных язв, по сравнению с плацебо после лечения тадалафилом (Уровень доказательности В/А).

17. Одновременно с вазодилятаторами рекомендуется прием препаратов, подавляющих агрегацию тромбоцитов. Поддержано рекомендациями АРР.

18. Для уменьшения болей при дигитальных язвах применяют НПВП, парацетамол и слабые опиоиды в адекватных дозах.

Примечание. Для снижения риска желудочно-кишечного кровотечения и нефротоксичности следует применять минимальную эффективную дозу НПВП.

19. Инфицированные дигитальные язвы требуют местного и/или системного применения антибиотиков широкoго спектра

Поражение кожи

Немедикаментозное лечение

1. Обучение больных и применение методов реабилитации, таких как, упражнения на растяжение, шинирование, гидрокинезотерапия, массаж увеличивают объем движений (Уровень доказательности В/С).

Лекарственная терапия

Основная цель фармакотерапии поражения кожи при ССД – уменьшение распространенности и выраженности уплотнения кожи. Для стандартизации оценки измеряют кожный счет, который представляют сумму балльной оценки выраженности уплотнения в 17 анатомических областях. Эффективность препаратов в отношении кожного фиброза оценивается через 6 и 12 мес. по динамике кожного счета.

2. Д-пеницилламин рекомендуется на ранней стадии (в течение первых 5 лет болезни) или при нарастании выраженности и распространенности уплотнения кожи у больных диффузной системной склеродермией. (Уровень достоверности С). Поддержано рекомендациями АРР [1]. Рекомендуется прием низкой или средней дозы Д-пеницилламина (250-500 мг в сутки), в зависимости от распространенности уплотнения кожи.

Примечание. В двойном слепом исследовании изменения кожного счета не различались при приеме высокой и низкой дозы Д-пеницилламина (Уровень доказательности А).

3. Для лечения ранней диффузной ССД рекомендуется Метотрексат в дозах 10-15 мг/сут.

Комментарий. Влияние метотрексата на кожный фиброз исследовался в двух рандомизированных контролированных исследованиях с достоверным снижением кожного счета в одном из них, и достоверным улучшением, но отсутствием различий с плацебо – во втором исследовании (Уровень доказательности А). На способность метотрексата уменьшать кожный фиброз указывают наблюдения, в которых уплотнение кожи нарастало и после его отмены (Уровень доказательности С).

4. Микофенолата мофетил (ММФ) в терапевтической дозе 2 г/день приводит к снижению кожного счета (Уровень доказательности B/C).

Примечание. Через 12 мес. микофенолата мофетил, по сравнению с Д-пеницилламином, приводил к большему снижению кожного счета (Уровень доказательности С).

Интерстициальное поражение лёгких

1. Основное место в лечении интерстициального поражения лёгких (ИПЛ) при ССД занимает Циклофосфамид (ЦФ) (уровень доказательности А) в сочетании с КС.

Комментарий: ЦФ на сегодняшний день является единственным препаратом, рекомендованным EULAR для лечения ИПЛ при ССД. Основанием для разработки данных рекомендаций послужили два многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследования, доказавших эффективность ЦФ после приема в течение 6 мес. Пятилетняя выживаемость больных, получивших терапию ЦФ, была выше, чем у больных, получавших плацебо. Поддержано рекомендациями EULAR.

2. ЦФ назначают внутривенно в дозах 500 мг/м2 - 750 мг/м2 в месяц или перорально в дозах 1 мг/кг/день - 2 мг/кг/день в зависимости от эффективности и переносимости препарата (Уровень доказательности А).

Комментарий: По данным мета-анализа, способ введения ЦФ (пероральный или внутривенный) значимо не влияет на уровень изменения показателей функциональных лёгочных тестов.

3. Длительность курса ЦФ должна быть не менее 6 месяцев. (Уровень доказательности С).

Комментарий: Имеются данные о лучшей эффективности более длительных курсов (12-24 месяцев) Циклофосфана с большей его кумулятивной дозой.

4. До начала и во время лечения ЦФ (через 5-7 дней после каждого в/в введения и 1 раз в 7 дней при пероральном приёме в начале лечения) необходимо определение уровня гемоглобина, числа лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, азота мочевины, билирубина, креатинина, концентрации мочевой кислоты, активности АЛТ, АСТ, ЛДГ, измерение диуреза, удельной плотности мочи, выявление микрогематурии. При уменьшении числа лейкоцитов менее 2,5·109/л и/или тромбоцитов – менее 100·109/л и повышении концентрации АЛТ/АСТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы лечение необходимо прекратить до устранения симптомов токсичности. Для профилактики геморрагического цистита (может развиться в течение нескольких часов или спустя несколько недель после введения) перед терапией ЦФ и в течение 72 ч после его применения рекомендуется адекватное потребление жидкости (до 3 л в сутки) и применение средств, подщелачивающих мочу. При появлении первых признаков геморрагического цистита лечение прекращается. Кардиотоксическое действие наиболее выражено в течение 4–6 дней после введения ЦФ. (Уровень доказательности C).

Комментарий: Частота развития угрожающих жизни или необратимых побочных реакций у пациентов с ССД незначительная. По данным мета-анализа, способ введения препарата (пероральный или парентеральный) существенного влияния на частоту побочных реакций не оказывает.

5. Контроль эффективности терапии осуществляют по уровню форсированной жизненной емкости лёгких (уровень доказательности А), которую необходимо определять не реже 1 раза в 6 месяцев (уровень доказательности В). Об эффективности терапии свидетельствует стабилизация или повышение уровня ФЖЕЛ.

Примечание. Рекомендация основана на данных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований и мета-анализа.

6. В случае неэффективности или непереносимости терапии ЦФ возможно применение других иммуносупрессивных препаратов: Микофенолата Мофетила, Азатиоприна, Циклоспорина А (уровень доказательности С).

7. Для лечения ИПЛ при ССД преднизолон применяется перорально в дозах 10-15 мг/сут (уровень доказательности С) в сочетании с иммуносупрессантами.

Комментарий: Не выявлено достоверной ассоциации между улучшением показателей лёгочной функции и применением высоких доз ГК. В то же время необходимо помнить, что назначение высоких доз глюкокортикоидов увеличивает риск развития склеродермического почечного криза. – см. ниже «Поражение почек»

8. ММФ может назначаться пациентам ССД с ИПЛ в случае непереносимости или неэффективности (в том числе вторичной) ЦФ в сочетании с ГК.

Комментарий: Данными мета-анализа подтверждена способность ММФ эффективно стабилизировать, а в ряде случаев и улучшать показатели ФЖЕЛ и диффузионной способности лёгких у пациентов ССД с ИПЛ. Ретроспективный анализ 105 пациентов с ССД показал улучшение 5-летней выживаемости на фоне приёма ММФ.

9. ММФ назначают с дозы 1000 мг/сут. (в два приёма), увеличивая её до 2000 мг/сут. (в два приёма) в случае хорошей переносимости [35,36,37, 50] (уровень доказательности С).

10. Длительность курса ММФ должна быть не менее 6 мес. (уровень доказательности С).

Комментарий: В ретроспективных и открытых проспективных исследованиях ММФ назначался пациентам ССД в течение 6-33 месяцев.

11. Основные побочные эффекты ММФ наблюдаются со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, повышение печёночных ферментов). Кроме того, встречаются гематологические нарушения: лейкопения, анемия (у 25%) и тромбоцитопения. ММФ повышает восприимчивость больных к инфекции.

Комментарий: Согласно данным мета-анализа, препарат хорошо переносился и не вызывал тяжёлых случаев гепатотоксичности, клинически выраженных инфекций и лейкопении, что позволило закончить курс терапии большинству пациентов.

12. Эффективность Азатиоприна для лечения ИПЛ у пациентов с ССД в настоящее время не доказана.

Комментарий: Двойных слепых контролируемых исследований эффективности данного препарата при ССД до настоящего времени не проводилось. В неконтролируемых исследованиях основным показанием для его назначения было ИПЛ, преимущественно в качестве поддерживающей терапии после индукционного лечения ЦФ. Есть единичные работы, в которых Азатиоприн применялся для лечения ИПЛ комбинации с ГК. При применении препарата в средних дозах 100 мг/сут. в течение 12-18 месяцев отмечалась стабилизация ФЖЕЛ с некоторой тенденцией к её нарастанию.

13. Двойных слепых, placebo-контролируемых исследований эффективности Циклоспорина А у пациентов ССД не проводилось, но иногда он применяется как препарат второй линии.

Комментарий: Основной проблемой при назначении Циклоспорина А остаётся подбор оптимальной дозы, которая не вызывала бы артериальной гипертензии и нефротоксичности, что особенно актуально у больных ССД, и в то же время обеспечивала бы необходимый терапевтический эффект. При ретроспективном анализе было показано, что применение Циклоспорина А при ССД, особенно в дозах, равных или превышающих 3 мг/кг/сут, вызывало развитие побочных реакций более чем у половины пациентов. В то же время при длительной терапии ЦС (от 3 до 5 лет) в дозах, не превышающих 2,5 мг/кг/сут., отмечен положительный эффект в отношении лёгочной патологии при отсутствии серьёзных побочных реакций.

14. При неэффективности иммуносупрессивной терапии и прогрессировании лёгочного фиброза показана трансплантация лёгких при условии отсутствия выраженной патологии других внутренних органов и тяжёлого гастроэзофагеального рефлюкса (Уровень доказательности С).

Поражение почек

Наиболее важное почечное проявление - острая нефропатия (склеродермический почечный криз или «острая склеродермическая почка»). Склеродермический почечный криз (СПК) рассматривается как проявление характерной для болезни васкулопатии, встречается у 2-5% больных и сопровождается высокой летальностью (40-50%). Основные проявления СПК – внезапное и стремительное развитие острой почечной недостаточности и артериальная гипертензия, быстро принимающая злокачественный характер.

Учитывая редкость развития СПК и связанную с ним высокую летальность, проведение формальных контролируемых испытаний не реально, поэтому все клинические рекомендации имеют уровень доказательности С. Основное место в лечении СПК занимает агрессивная гипотензивная терапия, которая может стабилизировать или улучшить функцию почек.

1. Препаратами первой линии в лечении СПК являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ). Поддержано рекомендациями EULAR, Национальных ассоциаций ревматологов и АРР.

2. Лечение рекомендуется начинать с каптоприла, назначая по 6,25 -12,5 мг каждые 8 часов, и постепенно увеличивать дозу до максимальной (50 мг 3 раза в сутки). В начале лечения ежедневное увеличение дозы иАПФ должно снижать уровень систолического АД на 10-20 мм. рт.ст., так как слишком быстрое снижение АД (также как и гиповолемия) может привести к нежелательному снижению почечной перфузии (усугублению ишемии). При стабилизации АД можно перейти на прием иАПФ более длительного действия. Каптоприл не отменяют, даже если функция почек продолжает ухудшаться. Если на фоне максимальной дозы каптоприла АД не нормализуется в течение 72 часов, добавляют блокаторы кальциевых каналов, нитраты (особенно при появлении застойных явлений в легких) или другие вазодилатирующие средства. При сохранении олигурической стадии острой почечной недостаточности рассматривается вопрос о гемодиализе. Восстановление или улучшение функции почек после СПК происходит медленно, в течение 2 лет. Если после этого срока сохраняется потребность в гемодиализе, следует ставить вопрос о трансплантации почки.

Комментарий: С введением иАПФ в практику лечения СПК его прогноз значительно улучшился, потребность в постоянном диализе уменьшилась, а частота смерти от СПК снизилась с 42% до 6%.

Примечание. Наряду с СПК при ССД могут развиваться ишемическая нефропатия на фоне стеноза почечных артерий; MPO-ANCA ассоциированный гломерулонефрит; нефропатия, ассоциированная с антифосфолипидными антителами; тромботическая ангиопатия после трансплантации гематопоэтических стволовых клеток. Поэтому при развитии острой нефропатии при ССД необходим дифференциально-диагностический поиск, особенно при подозрении на ишемическую нефропатию, при которой иАПФ противопоказаны.

3. Прием кортикостероидов (КС) у больных ССД ассоциируется с более высоким риском развития СПК, чем у больных, не получающих ГКС. Поэтому при назначении КС необходим тщательный контроль АД и функции почек. Следует с большой осторожностью назначать КС больным ССД с факторами риска развития СПК. Поддержано рекомендациями EULAR, Национальных ассоциаций ревматологов и АРР.

Комментарий. Провоцирующая роль КС в развитии СПК подтверждена данными систематического обзора.

Примечание: До развития СПК больные ССД получали более высокие дозы КС ( в среднем 30 мг/сут), чем больные без СПК. Важно, что у большинства больных развитию СПК предшествовал прием КС в дозе более 15 мг в сутки.

4. Стратегия предупреждения СПК не разработана. Возможность предупредить развитие СПК с помощью иАПФ изучается. Назначение ГКС, в особенности высоких доз, должно быть тщательно взвешено, превышение дозы более 15 мг в сутки нежелательно, а потенциально нефротоксические препараты (Д-пенициламин, циклоспорин А) лучше не назначать больным с факторами риска СПК.

Примечание: Факторы риска СПК: диффузная форма болезни, ранняя стадия заболевания (особенно первый год), быстрое прогрессирование кожного синдрома, быстрое формирование суставных контрактур, мужской пол, пожилой возраст, наличие антител к рибонуклеопротеиду, прием больших доз КС.

5. Нарушение функции почек (изолированное снижение клубочковой фильтрации, микроальбуминурия и следовая протеинурия) встречается у 20% больных, обычно носит доброкачественный характер и имеет тенденцию к медленному снижению, скорость которой не отличается от таковой в общей популяции. Поэтому специального лечения клинически незначимое снижение СКФ не требует.

Поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Самые частые синдромы поражения ЖКТ при ССД - желудочно-пищеводный рефлюкс и гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Несмотря на то, что качественные клинические испытания с включением больных ССД отсутствуют, имеется обширная доказательная база, основанная на изучении этих состояний других нозологиях и в общей популяции. Полагают, что данные могут быть экстраполированы и на больных ССД. В качестве общих рекомендаций показано дробное питание, сон на кровати с приподнятым головным концом, нежелательно ложиться в течение 2-х часов после приема пищи, нужно отказаться от приема жирной пищи, курения и приема алкоголя.

Медикаментозная терапия включает в себя применение антисекреторных препаратов и прокинетиков.

1. При желудочно-пищеводном рефлюксе, ГЭРБ, язвах и стриктурах пищевода применяют антисекреторные препараты, в первую очередь – ингибиторы протонной помпы (омепразол 20 - 40мг). Блокаторы протоновой помпы эффективнее снижают кислотность желудочного сока и уменьшают проявления ГЭРБ, в сравнении с применением блокаторов H2-гистаминовых рецепторов. Поддержано рекомендациями EULAR, Национальных ассоциаций ревматологов и АРР.

Комментарий: ГЭРБ, проявляющаяся клинически и эндоскопически, требует постоянного лечения ингибиторами протоновой помпы. Длительное лечение рефлюкса у больных ССД ингибиторами протоновой помпы в высоких дозах, по-видимому, безопасно и эффективно как в отношении симптомов, так и предотвращении эзофагита и стриктур.

Примечание: Если симптомы сохраняются, несмотря на проводимую терапию, рекомендуется проведение 24ч рН-метрии для оценки необходимости повышения дозы препаратов для нормализации кислотного рефлюкса, которая в ряде случаев может достигать 2-3 стандартных дневных доз. При этом следует учитывать, что блокаторы кальциевых каналов могут усилить проявления рефлюкс-эзофагита, так как могут снижать тонус сфинктера нижнего отдела пищевода.

2. При нарушении моторики ЖКТ (дисфагия, ГЭРБ, ранее насыщение, отрыжка, псевдо-обструкция и др.) назначают различные прокинетики - метоклопрамид, домперидон, эритромицин, которые увеличивают давление нижнего пищеводного сфинктера, ускоряют эвакуацию содержимого из желудка и увеличивают перистальтику тонкого кишечника. Поддержано рекомендациями EULAR, Национальных ассоциаций ревматологов и АРР.

Комментарий. Применение прокинетиков ограничено наличием побочных эффектов, часто неврологического характера. Преимущества отдаются домперидону, антагонисту дофамина, обладающему, аналогично метоклопрамиду и некоторым нейролептикам, противорвотными свойствами. Однако, в отличие от этих лекарственных препаратов, домперидон плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает экстрапирамидных расстройств. Примечание. От назначения цизаприда (стимулятора освобождения ацетилхолина в межмышечных нейронных сплетениях ЖКТ за счет активации серотониновых 5-HT4 – рецепторов) практически отказались из-за кардиотоксичности (в частности, удлинения интервала QT). Прокинетический эффект имеет и эритромицин, применение которого в дозе 100-150 мг 2 раза в день или азитромицина по 400 мг 1 раза в день в течение 4 недель уменьшает тошноту, рвоту и приступов болей в эпигастральной области. Комбинация прокинетиков и антисекреторных препаратов улучшает состояние пациентов с рефлюкс-эзофагитом.

3. При развитии синдрома мальабсорбции, обусловленного избыточным бактериальном ростом, показано поведение антибиотикотерапии. Поддержано рекомендациями EULAR, Национальных ассоциаций ревматологов и АРР.

Применяются следующие антибактериальные препараты: тетрациклин 250 мг 4 раза в сутки, доксициклин 0,1 2 раза в сутки, миномицин 100 мг 2 раза в сутки, амоксиклав 875 мг 2 раза в сутки, цефалексин 250 мг 4 раза в сутки, ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки, норфлоксацин 400 мг 2 раза в сутки, метронидазол 250 мг 3 раза в сутки и др. Длительностьт курса – 10 дней, при недостаточной эффективности курс продлевают до 3-4-х недель.

Примечание. В ряде случаев возникает необходимость использования парентерального питания и хирургических вмешательств. Хирургическое вмешательство, которое эффективно для лечения идиопатической ГЭРБ, при ССД показано пациентам с наиболее тяжелым течением этого состояния.

Поражение сердца

Проявления кардиальной патологии обусловлены как собственно склеродермическим поражением сердца, так и ассоциацией с легочной артериальной гипертензией, системной артериальной гипертензией на фоне поражения почек, гипертонической болезни или других сопутствующий коморбидных состояний с вовлечением сердца (ИБС, атеросклероз и др.).

Нередко это создает полиморфную картину выраженной кардиопатии сложного генеза, для интерпретации которого необходимо детальное обследование и совместное ведение больных с кардиологом. Развитие склеродермического поражения сердца (перикардит, миокардит, нарушения ритма и проводимости) ухудшает прогноз заболевания в целом.

Клинически манифестное поражение сердца редко бывает изолированным, часто возникает в ранней стадии диффузной формы болезни или в сочетании с миопатическим синдромом.

Лечение проводится КС, иммуносупрессантами, широко используются антиаритмические препараты, а также весь арсенал сердечно-сосудистых препаратов с учетом их индивидуальных возможностей снижать потребление миокарда кислородом, оказывать противоаритмическое и вазодилатирующее действие, улучшать диастолическую функцию миокарда и повышать толерантность к физическим нагрузкам без снижения сердечного выброса.

Примечание: применение циклофосфана в больших дозах (600-750 мг/кв. м) в болюсном режиме может оказывать кардиотоксическое действие, особенно у больных пожилого возраста.

Поражение суставов.

Лечение поражения суставов при системной склеродермии сходно с терапией суставного синдрома при РА. В зависимости от выраженности артрита назначаются гидрохлорохин, метотрексат (с осторожностью при одновременном поражении легких) или сульфосалазин в виде монотерапии при общей низкой активности болезни или в сочетании с низкими дозами ГК.

Воспалительная миопатия.

При воспалительных миопатиях назначают КС как монотерапию или в сочетании с метотрексатом.

Примечание: Дозы ГК, необходимые для курации пациентов с ССД, могут быть ниже, чем при идиопатических воспалительных миопатиях, особенно у пациентов, позитивных по PM/Scl – антителам. Тактика ведения больных с тяжелой миопатией и факторами риска развития СПК не разработана.

Новые направления терапии системной склеродермии.

Биологические препараты. Роль место биологической терапии в лечении ССД активно изучается. Для лечения ССД применялись блокаторы TNF-α (инфликсимаб, этанерцепт), ритуксимаб, антитимоцитарный иммуноглобулин, интерфероны (α- и γ), релаксин, иматиниб, антитела к трансформирующему фактору роста β1 и др. По данным систематического обзора при выраженном суставном синдроме воспалительного характера было отмечено улучшение симптомов артрита и функционального состояния. Имеющиеся предклинические и клинические данные свидетельствуют о перспективности В-клеточной деплеции в терапии тяжелой диффузной формы ССД, современные возможности лечения которой крайне ограничены и мало эффективны, а также при поражении легких, в том числе при неэффективности терапии КС и иммуносупрессантами. (Уровень доказательности С.).

Комментарий: При использовании ритуксимаба (моноклональное антитело к поверхностным рецепторам В-лимфоцитов - CD20) в сочетании с малыми дозами ГКС, получен отчетливый клинический эффект на кожные проявления болезни. В рандомизированном клиническом испытании доказано улучшение функции легких при их фиброзирующем интерстициальном поражении. Показано также, что лечение ритуксимабом в течение 2-х лет (по 2 г через 6 мес.), приводит к постепенно нарастающему положительному эффекту на проявления фиброза кожи и функцию легких (включая достоверное нарастание диффузионной способности). Лечение проводили тяжелым больным с высокой степенью риска развития и прогрессирования тяжелых органных поражений, но все больные оставались стабильными (без ухудшения и появления новых висцеритов), что предполагает стабилизирующий (болезнь-модифицирующий) эффект терапии ритуксимабом на склеродермический процесс.

Применение Иматиниба (оказывающего подавляющее действие на избыточный синтез экстрацеллюлярного матрикса, опосредованного трансформирующим фактором роста β1 и рецептором тромбоцитарного фактора роста) при диффузной форме ССД привело к уменьшению кожного синдрома и улучшению легочной функции.

Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток изучалась в течение более 11 лет в рамках качественного РКИ. Предварительные результаты показали, что эффективность этой терапии превосходит лечение циклофосфаном, однако летальность, связанная с лечением, составила 10%, что ставит вопрос об ужесточении показаний к этому методу лечения и оптимизации протокола. (Уровень доказательности А)

Трансплантация мезенхимальных стволовых клеток вызывала улучшение у больных ССД и в настоящее время рассматривается как перспективный метод лечения тяжелых диффузных форм болезни с плохим прогнозом.

Хотелось бы подчеркнуть, что СС – это системное заболевание с широким диапазоном клинических вариантов, поэтому унификация лечения практически невозможна. Рекомендации служат больше для ориентации врача в правильном направлении в каждом конкретном случае.

Профилактика ССД включает выявление так называемых факторов риска и тех, кому угрожает эта болезнь, проведение активной вторичной профилактики обострения и генерализации склеродермического процесса. Необходимо правильное трудоустройство больных, которые должны быть освобождены от тяжелой физической работы, воздействия химических агентов, вибрации, охлаждения, а при остром и подостром течении ССД необходимо ставить вопрос о их переводе на инвалидность. Правильное своевременное лечение и трудоустройство улучшают прогноз заболевания в целом, позволяют сохранить работоспособность и поддержать жизненный уровень больных ССД.