Комбинированная терапия базисными противовоспалительными препаратами

При РА нередко проводится комбинированная терапия БПВП. Эффективность такой терапии доказана как при развернутой, так и при ранней стадии этого заболевания. Обоснованием целесообразности проведения комбинированной базисной терапии РА являются наличие резистентного к стандартной терапии течения заболевания, суммация положительных эффектов базисных препаратов, особенности действия отдельных иммунотропных средств, применение низких доз болезнь-модицированных препаратов, а также возможность сочетания препаратов с разными побочными эффектами. В крупном метаанализе, в котором изучалась эффективность БПВП на протяжении 10 лет, было показано, что низкая эффективность препаратов этой группы чаще всего присуща препаратам золота (37%), ССЗ (36%), антималярикам (25%) и, существенно реже (всего в 9%), МТ,

При проведении комбинированной терапии основным препаратом является МТ. Его комбинируют или с Леф, или, в меньшей степени, с ССЗ, или с гидроксихлорихином и, конечно, с ГК, для которых также доказано не только противовоспалительное, но и достоверное болезнь-модифицирующее действие Данные рандомизированных контролированных исследований свидетельствуют о том, что комбинация синтетических БПВП с ГК более эффективна, чем монотерапия этими БПВП, при этом ГК применяют в низких дозах (10 мг/день и ниже). Более быстрое улучшение может быть достигнуто добавлением на короткое время ГК в средних дозах.

Применение ССЗ, МТ и гидроксихлорохина приводит к более яркому положи­тельному эффекту, чем применение только ССЗ или МТ, или ССЗ и гидроксихло­рохина. Показано, что 56-недельная комбинированная терапия с включением ССЗ, МТ и преднизолона задерживает рентгенологическое прогрессирование раннего РА по сравнению с изолированным применением ССЗ или ССЗ с МТ. ССЗ комбинируют и с другими БПВП. В отдельных наблюдениях отмечена относительно высокая эффективность комбинации ССЗ с Леф. В то же время в 3-х двойных слепых плацебо-контролированных исследованиях эффективность комбинации МТ с ССЗ была не выше, чем монотерапия этими препаратами (Dougados M. etal., 1999).

Комбинированная терапия МТ или Леф с генно-инженерными биологическими препаратами весьма эффективна и, как правило, является облигатной. Такая комбинация хорошо переносится и может быть рекомендована пациентам, не отвечающим на монотерапию БПВП, или пациентам с быстрым прогрессированием костной деструкции.

Несмотря на значительные успехи в лечении РА традиционными (синтетическими) БПВП как в режиме монотерапии, так и в их комбинации, они имеют определенные недостатки и ограничения.

Недостатки и ограничения терапии базисными противовоспалительными препаратами (Насонов Е.Л., 2009)

■ Через 5 лет от начала терапии МТ только 60% пациентов продолжают принимать этот препарат — наиболее эффективный из стандартных БПВП.

■ Эрозии в суставах развиваются в течение первого года лечения у 30% пациентов и в течение второго года — у 70%.

■ Умеренный клинический эффект (ACR50) достигается только у половины пациентов, а выраженный (ACR70) — менее чем у трети.

■ Длительная ремиссия наблюдается редко (<2%).

■ Деструкция суставов может прогрессировать, несмотря на снижение воспалительной активности и развитие клинической ремиссии.

■ Эффективность и токсичность трудно прогнозировать.

■ Часто развивается вторичная резистентность к отдельным БПВП.

■ Могут развиваться тяжелые нежелательные реакции.

Генно-инженерные биологические препараты

В настоящее время появилась реальная возможность воздействовать на характер течения РА и его прогноз. Это связано с улучшением своевременной диагностики этого заболевания, стратегией активной терапии с включением БПВП уже на ранней стадии заболевания (лучше в первые 3 месяца клинической презентации) и введением в клиническую практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), которые селективно блокируют ведущие звенья иммунопатогенеза РА.

Введение ГИБП (антицитокиновая терапия) стало главным прорывом в лечении РА и других хронических ревматических заболеваний с ведущей ролью в патогенезе иммуновоспалительного процесса. ГИБП, включая моноклональные антитела к провоспалительным цитокинам (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6), определенным детерминантам иммунокомпетентных клеток (анти-В-клеточные препараты), молекулам костимуляции Т-лимфоцитов и другим, оказывают яркое противовоспалительное действие, способствуют выраженному снижению уровня маркеров острой фазы воспаления (СРБ, СОЭ) и иммунологических параметров (РФ), тормозят прогрессирование структурных изменений (рентгенологическое прогрес-сирование), улучшают физическую активность и индуцируют стойкую клинико-лабораторную ремиссию. С введением этих препаратов впервые стала обсуждаться возможность индукции полного выздоровления больных с РА. Антицитокиновая терапия позволила по-новому оценить отдельные аспекты патогенеза РА.

Как известно, влияние традиционных (синтетических) БПВП на прогрессирование РА выражено относительно умеренно, а их применение часто ограничено выраженным токсическим действием. Вместе с тем улучшение методов лечения РА в последние годы позволяет достичь клинической ремиссии у 50% больных на фоне применения комбинации ГИБП и МТ. Эти данные следует рассматривать как большой успех современной терапии, особенно в сравнении с имевшимися ранее возможностями.

Для лечения РА применяются следующие основные ГИБП:

■ блокаторы ФНО-а (Инфликсимаб (Ремикейд), Адалимумаб (Хумира), Этанерсепт (Энбрел), Голимумаб, Цертолизумаб пегол (Симзия);

■ блокаторы ИЛ-1 (Анакинра);

■ блокаторы ИЛ-6 (Тоцилизумаб (Актемра));

■ модуляторы активности Т-клеток (Абатацепт);

■ CD20 — моноклональные антитела (Ритуксимаб (Мабтера).

Ингибиторы ФНО-а

Особое значение в патогенезе РА имеет фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а), который является наиболее изученным противовоспалительным цитокином и рассматривается как ключевой медиатор системного воспаления и иммуновоспалительного процесса при многих ревматических заболеваниях. Этот цитокин принимает активное участие не только в развитии воспаления, но и лихорадки, кахексии, синтезе белков острой фазы, регуляции каскада цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-15) и молекул адгезии.

Признание важной роли ФНО-а в патогенезе иммуновоспалительных заболеваний привело к разработке моноклональных антител, направленных на ингибицию этого цитокина. Их характеризует высокая специфичность, что обеспечивает селективное действие на определенные звенья патогенеза иммуновоспалительных заболеваний и в минимальной степени затрагивает физиологические механизмы функционирования иммунной системы. Эти свойства позволяют существенно снизить риск нежелательных реакций при применении иммунноактивных препаратов.

Из ингибиторов ФНО-а наибольшее распространение получили этанерсепт и инфликсимаб. Этанерсепт (Эмбрел) является синтетическим протеином, состоящим из экстрацеллюлярной части связанного с поверхностью клетки рецептора ФНО р75 и Fc-фрагмента молекулы IgG. При введении его в организм (препа­рат вводится подкожно по 25 мг 2 раза в неделю или по 50 мг 1 раз в неделю) он связывается со свободным ФНО-а и лимфотоксином-а, блокируя активацию рецепторов ФНО-а. Что касается инфликсимаба (Ремикейд), то он представляет собой IgGl химерные моноклональные антитела, которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% из мышиного. Эти антитела, полученные генно-инженерным путем, с высокой аффинностью, авидностью и специфичностью связываются с ФНО-а и этим самым инактивируют его провоспалительную активность. Для повышения эффективности терапии инфликсимабом и нейтрализации антител к вводимому чужеродному белку лечение этим ГИБП при РА проводят в комбинации с МТ или Леф.

В настоящее время в клинической практике применяется целый ряд других ингибиторов этого провоспалительного цитокина — адали-мумаб, содержащий полностью гуманизированные моноклональные антитела к ФНО, а также цертолизумаб пегол (Fab-фрагменты гуманизированного антитела к ФНО, соединенных с полиэтиленгликолем (ПЭГ)), голимумаб (полностью гуманизированные моноклональные антитела к ФНО) и другие.

ФНО-а синтезируется моноцитами, макрофагами и Т-клетками и обладает широким спектром биологических эффектов. Он повышает экспрессию клеточных и сосудистых молекул адгезии-1, которые участвуют в миграции лимфоцитов в зону воспаления, активирует лимфоциты и пролиферацию фибробластов, стимулирует синтез простагландинов, лейкотриенов, оксида азота и матриксных металлопротеиназ, в частности коллагеназы, стромелизина и желатиназы. Этот цитокин путем активации факторов транскрипции (прежде всего ядерного фактора кВ) регулирует активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспа-лительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерферон-у, и провоспалительных хемоки-нов (ИЛ-8 или RANTES), а также других медиаторов воспаления. Кроме того, воздействуя на гепатоциты, он регулирует острофазовый ответ, повышая содержание С-реактивного и других острофазовых белков. ФНО-а индуцирует синтез свободных кислородных радикалов и тормозит апоптоз воспалительных клеток.

Он принимает активное участие в костном ремодулировании, усиливая KANKL-зависимый остеокластогенез, участвует в развитии внесуставных (системных) проявлений заболевания, а подавление его синтеза ассоциируется с уменьшением воспаления при различных формах экспериментального артрита.

Биологические эффекты фактора некроза опухоли-а

■ Экспрессирует клеточные и сосудистые молекулы адгезии эндотелиальными клетками и лейкоцитами.

■ Активирует фактор транскрипции NF-kB.

■ Индуцирует провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ГМ-КСФ, интерферон-у).

■ Усиливает адгезию и миграцию лейкоцитов за счет увеличения проницаемости эндотелия.

■ Активирует нейтрофилы и эозинофилы.

■ Стимулирует синтез простагландинов и лейкотриенов.

■ Активирует пролиферацию фибробластов и синовиоцитов.

■ Стимулирует синтез металлопротеиназ.

■ Снижает содержание предшественников остеокластов.

■ Тормозит синтез тканевых ингибиторов металлопротеиназ.

■ Индуцирует синтез свободных кислородных радикалов.

■ Индуцирует образование в печени белков острой фазы (С-реактивный белок, серомукоид, 1-антитрипсин).

■ Стимулирует симптомы эндотоксемии (лихорадки, похудания, лейкоцитоза).

■ Индуцирует экспрессию HLAII класса на нейтрофилах.

■ Тормозит апоптоз воспалительных клеток.

ФНО-а-зависимое воспаление лежит в основе деструкции суставов при РА. Известно, что не всегда рентгенологическое прогрессирование коррелирует с воспалительной активностью РА. Ингибиторы ФНО-2 замедляют темпы рентгенологического прогрессирования заболевания, в том числе и у тех больных, у которых не удается существенно снизить воспалительную активность. Они вызывает трансформацию тяжелого деструктивного РА в более легкий недеструктивный. С нарастанием длительности РА растет выраженность рентгенологических изменений и функциональная недостаточность опорно-двигательного аппарата больных, в то время как воспалительная активность снижается. Ингибиторы этого цитокина оказывают и более выраженный симптом-модифицирующий эффект по сравнению с другими препаратами аналогичного действия, включая пульс-терапию метилпреднизолоном.

В международных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях показана высокая эффективность Инфликсимаба (Инф) как при раннем, так и при продвинутом РА у больных с недостаточным ответом на МТ, Леф и другие БПВП. Он оказывает быстрый и значимый эффект на такие показатели, как суставная боль, утренняя скованность, число болезненных и воспаленных суставов, выраженность экссудативных явлений в пораженных суставах, реактанты острой фазы, качество жизни. Наиболее важным свойством ингибиторов ФНО является способность замедлять или приостанавливать прогрессирование суставной деструкции, независимо от клинического эффекта.

Этот ингибитор ФНО благодаря сочетанию внутривенного способа введения, индукционного режима дозирования и связывания всех форм ФНО способен обеспечить быстрый и продолжительный контроль над воспалением, необходимый для достижения ремиссии. Солидный опыт по применению Инф при РА позволяет сделать следующие выводы о его эффективности и переносимости:

■ комбинированная терапия (МТ + Инф) является «золотым стандартом» лечения РА;

■ используется в сочетании с МТ, а при его непереносимости — с Леф. Возможна комбинация Инф с другими БПВП;

■ эффективен у пациентов с недостаточным ответом на МТ при раннем и позднем РА;

■ эффект развивается быстрее, чем на фоне лечения другими ГИБП;

■ существенно улучшает клинико-лабораторные показатели в первые 12 недель терапии;

■ более эффективен, чем пульс-терапия метилпреднизолоном;

■ вызывает трансформацию тяжелого деструктивного РА в более легкий недеструктивный;

■ замедляет или подавляет прогрессирование деструкции суставов;

■ на фоне терапии этим препаратом не всегда клиническая эффективность коррелирует с темпами рентгенологического прогрессирования;

■ лечение, начатое до развития деструктивных изменений, улучшает прогноз;

■ основными кандидатами на раннее и интенсивное лечение являются больные быстро прогрессирующим РА;

■ при непереносимости БПВП Инф можно вводить в режиме монотерапии;

■ нежелательные явления, требующие прерывания лечения, возникают реже, чем при применении БПВП.

Инф при РА назначается по общепринятой схеме. 2-я инфузия препарата вводится через 2 недели после первой, а 3-я через 4 недели после 2-й. Затем препарат вводят 1 раз в 8 недель. При недостаточной эффективности Инф его целесообразно вводить каждые 6 недель. Доза Инф при РА составляет 3 мг/кг массы тела. Клиническое улучшение, как правило, наблюдается уже после первой инфузии, однако эффект не столь выражен, как, например, при анкилозирующем спондилите. При неэффективности Инф на протяжении 3-х месяцев дальнейшее лечение этим препаратом нецелесообразно. В таких случаях следует перейти на другой ингибитор ФНО-а или, что лучше, на терапию ритуксимабом. Нередко хороший эффект лечения регистрируется у больных с резистентностью к ГК или МТ.

Конкретными показаниями к терапии РА Инф являются достоверный диагноз заболевания, высокая активность (индекс DAS > 5,1), не купирующаяся ГК и БП­ВП, быстро прогрессирующее течение, отсутствие эффекта или плохая переносимость 2-х стандартных БПВП, одним из которых должен быть МТ. Показания могут быть расширены включением ранней стадии РА с максимальной активностью на протяжении одного и более месяцев, тем более что при ней Инф более эффективен, чем БПВП.

Причины неэффективности антицитокиновой терапии ревматоидного артрита (в том числе ингибиторов ФНО-а)

■ Клиническая и генетическая гетерогенность РА.

■ Формирование нейтрализующих антител к препарату.

■ Многофакторность иммунного ответа.

■ Полиморфизм генов ФНО, рФНО и др.

■ Существование альтернативных механизмов воспаления.

■ Неясность причин иммунологической резистентности.

■ Замена одного ингибитора ФНО на другой позволяет преодолеть резистентность к лечению или назначение других антицитокиновых препаратов.

При лечении Инф нередко наблюдаются серьезные нежелательные явления, из них основными являются инфекции, злокачественные опухоли, инфузионные реакции, возникающие во время введения препарата или вскоре после его введения, острые аллер­гические реакции, в том числе анафилактические, а также демиелинизирующие заболевания, застойная сердечная недостаточность, гематологические нарушения, поражение печени, аутоиммунные сдвиги. Перед назначением ингибиторов ФНО-а рекомендуется тщательное обследование больного с исследованием функционального состояния печени, наличия вирусов гепатита, клинического анализа крови, включая тромбоциты, а также рентгенологического исследования грудной клетки.

Обсуждаются следующие возможные механизмы, объясняющие нежелательные явления ингибиторов ФНО (Furst D.E. et al., 2006): высокая авидность связывания мембранного и растворимого ФНО-а, подавление продукции уИНФ за счет непрямого меха­низма, внутривенный путь введения, способствующий быстрому созданию пика концентрации, замедленный клиренс, поддерживающий длительный период высокого уровня препарата в организме, индукция лизиза клеток за счет антитело- и клеточно-опосредованного механизма, индукция апоптоза, блокада тромбоцитолитической активности ФНО-а, сенсибилизация организма, в том числе экспрессия IgE.

Инфузионные реакции связаны с иммуногенностью ингибиторов ФНО-а и по­вышенным образованием антител, особенно при введении химерных препаратов. В среднем инфузионные реакции наблюдаются у 4% пациентов. Эти побочные реакции существенно реже встречаются на комбинированной терапии ингибиторами ФНО-а с МТ, чем при монотерапии, и чаще отмечаются при лечении Инф, чем адалимумабом. Они проявляются изменением артериального давления, тахикардией, повышением температуры, ознобом, головной болью, тошнотой, покраснением лица, кожными сыпями, одышкой, бронхоспазмом, болями в животе, развернутой картиной анафилаксии. При развитии инфузионных реакций необходимо снизить скорость инфузии или провести премедикацию низкими дозами парентеральных ГК и введением антигистаминных препаратов. При резком падении АД или отеке Квинке внутривенно рекомендуется ввести 100-150 мг метилпреднизолона. Однако серьезные инфузионные реакции встречаются крайне редко и не превышают 0,2%. Одним из предикторов таких реакций является обнаружение антинуклеарного фактора. У лице инфузионными реакциями легкой степени последующее введение Инф следует проводить после премедикации антигистаминными препаратами.

Инфекционные осложнения при применении ингибиторов ФНО-а встречаются у 19-36% больных, причем сопутствующая иммуносупрессивная терапия повышает риск их развития. Возможны вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, развитие сепсиса, эндокардита, гнойного артрита, бронхита, обострение хронического пиелонефрита, пневмоцистная пневмония или поражение легких, вызванное атипичной микобактерией, а также гистаплазмоз, листериоз, кандидоз, аспергиллез. Особое внимание заслуживает туберкулез. В одном из ранних наблюдений туберкулез был диагностирован у 84 пациентов из 170000 пациентов, которые лечились Инф. Риск развития туберкулеза при лечении Инф РА возрастает в 4,3-8,5 раз по сравнению с пациентами, не получавшими такую терапию (WolfeF. et al., 2003). Перед началом антицитокиновой терапии следует исключить вялотекущий туберкулез, так как ФНО играет важную роль в образовании и поддержании гомеостаза туберкулезной гранулемы. Если однократная реакция Манту положительная, то ее следует повторить через 3 недели, а если инфильтрат в этой пробе превышает 5 мм, то лечение блокаторами ФНО-а возможно только после курса терапии изониазидом и при последующей отрицательной реакции Манту. Выявление туберкулезной интоксикации проводится также более чувс­твительным, чем реакция Манту, диаксин-тестом.

На фоне терапии Инф наблюдается нарастание симптоматики застойной сердечной недостаточности, поэтому его не следует назначать больным с выраженной недостаточностью кровообращения. При выраженном нарастании одышки и других явных симптомов ухудшения гемодинамики следует прервать лечение, а при начальных ее проявлениях можно продолжать терапию Инф, но при проведении тщательного кардиологического мониторинга. В редких случаях развиваются острый коронарный синдром, интерстициальный грануломатозный дерматит, венозные тромбозы. Не следует забывать и об увеличении риска злокачествен­ных новообразований, чаще всего лимфопролиферативных. Гематологические изменения проявляются нейтропенией и лимфоцитозом. Зарегистрированы единичные случаи апластической анемии, тромбоцитопении или панцитопении.

У 16% пациентов выявляются антитела к ДНК и антинуклеарный фактор. Крайне редко возникает волчаночноподобный синдром без поражения центральной нервной системы и почек, который быстро купируется при отмене терапии ингибиторами ФНО-а. Однако у больных РА с умеренными и высокими значениями антител к ДНК системная красная волчанка не развивается на протяжении многих лет даже при продолжающемся лечении биологическими агентами. Относительно часто наблюдается гепатотоксичность, проявляющаяся прежде всего повышением аминотрансфераз. При возрастании АЛТ или ACT в 3 раза по сравнению с нормальным показателем, дальнейшая терапия биологическими препаратами не показана. Возможна и активация вирусных гепатитов. Хотя при применении ингибиторов ФНО-а наблюдается широкий спектр НЯ, общая их частота близка к таковой при лечении БПВП, а по некоторым сведениям они возникают реже, чем при применении синтетических базисных препаратов.

Другой ингибитор ФНО-а — Адалимумаб (Хумира) — представляет собой человеческое иммуноглобулиновое IgG моноклональное антитело. Адалимумаб (Ада) специфичен к ФНО-а и предотвращает его взаимодействие с рецепторами р55 и р75. Этот препарат обладает меньшей иммуногенностью по сравнению с химерными моноклональными антителами. Он назначается в комбинации сМТ или в режиме монотерапии. Период его полувыведения составляет 14 дней. Ада вводится по 40 мг один раз в 2 недели подкожно при помощи заранее заполненного шприца удобной формы. Инъекции могут выполняться медицинским персоналом или пациентом самостоятельно в домашних условиях. Ада показал высокую эффективность как при раннем, так и при длительно текущем РА.

Ада эффективно контролируют воспалительную активность, способствуют снижению темпов рентгенологического прогрессирования заболевания и существенно улучшает качество жизни.

Ада существенно не отличаются от таковых при лечении другими ингибиторами ФНО-а. Их анализ у 19041 пациента, которым назначался Ада не только при РА, но и при других иммунных воспалительных заболеваниях показал, что они могут развиваться в различные сроки после первого введения препарата и могут быть отсроченными до 70 дней после последнего введения. Наиболее часто нежелательные явления регистрировались у пациентов с РАи существенно реже у пациентов с другими ревматическими заболеваниями (например, анкилозирующим спондилитом, псориатическим артритом, болезнью Крона или ювенильным идиопатическим артритом). У пациентов с РА нежелательные явления на 100 пациенто-лет было следующим: инфекции 4,65, включая туберкулез 0,29, оппортунистические инфекции 0,09, гистоплазмоз 0,03, злокачественные опухо­ли 0,76, лимфома 0,12. Крайне редко встречались демиелинизирующие заболевания, волчаночноподобный синдром, застойная сердечная недостаточность.

Многочисленные исследования по клинической эффективности ингибиторов ФНО-а при РА позволяют сформулировать следующие выводы (Насонов Е.Л., 2009):

■ ингибиция только одного провоспалительного цитокина (ФНО) эффективно подавляет воспаление при РА;

■ лечение эффективно у большинства больных, а у некоторых развивается ремиссия;

■ ингибиторы ФНО существенно улучшают качество жизни, сохраняют функциональный статус и замедляют деструкцию суставов;

■ для достижения эффекта необходима длительная терапия;

■ существует «окно возможности» в отношении достижения ремиссии при раннем РА;

■ длительная терапия относительно безопасна.

■ Блокаторы ФНО не должны применяться у пациентов с активными тяжелыми инфекциями.

■ Перед началом терапии обязательно проведение туберкулезного скрининга, включающего реакцию Манту и рентгенографию органов грудной клетки, для исключения реактивации вялотекущего туберкулеза.

■ У пациентов, получающих блокаторы ФНО, нельзя использовать живые вакцины из-за возможности развития инфекционного заболевания.

■ При решении вопроса о назначении блокатора ФНО необходимо учитывать онкологический анамнез пациента. При РА нет повышения частоты возникновения лимфом, но есть данные об увеличении числа меланом и рака кожи у пациентов, получавших блокаторы ФНО.

■ Нельзя применять блокаторы ФНО у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями (рассеянный склероз, острый рассеянный энцефаломиелит, диффузный склероз, постинфекционные и поствакцинальные энцефалиты).

■ Блокаторы ФНО с осторожностью следует применять у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, особенно у пациентов с III—IV классом (по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердечно-сосудистых заболеваний).

■ Нередко при лечении ингибиторами ФНО наблюдается повышение АЛТ и ACT. Так как отмечались случаи реактивации гепатита В, перед началом терапии пациентам должен быть проведен скрининг на вирусы гепатитов. При наличии гепатита В блокаторы ФНО следует применять с осторожностью под контролем аминотрансфераз. Предполагают, что ФНО вовлекается в процесс деструкции гепатоцитов при гепатите С.

И все же далеко не всегда удается достигнуть существенного улучшения на терапии ингибиторами ФНО. В целом их назначение приводит к превосходным клиническим результатам у четверти пациентов, к хорошему клиническому эффекту — у каждого второго и такая терапия оказывается неэффективной у каждого четвертого пациента.

При РА гиперпродукция ФНО-а является не единственным механизмом воспаления и тканевой деструкции. Важным компонентом регуляции клеточного и гуморального ответа являются В-клетки, а РА рассматривается как классическое В-клеточное аутоиммунное заболевание. В-лимфоциты принимают активное участие в развитии аутоиммунного процесса: презентировании антигенов Т-лимфоцитам, синтезе цитокинов, формировании иммунных комплексов. Они участвуют в синтезе широкого спектра аутоантител, включая РФ и АЦЦП, принадлежит большое значение в повреждении суставов. В-клетки также ывают активацию СБ4+Т-клеток и индуцируют синтез провоспалительных окинов, имеющих фундаментальное значение в развитии РА. Они выполняют эффекторную роль в развитии суставной деструкции,

В-клеточная терапия РА представлена прежде всего ритуксимабом (Мабтерой). вносится к генно-инженерным биологическим агентам и представляет собой химерные моноклональные антитела. Его мишенью является мембранный СД20-антиген (трансмембранный поверхностный антиген В-клеток), который экспрессируется только на мембране ранних и зрелых В-лимфоцитов, но не стволовых, ранних пре-В, дендритных и плазматических клеток. Именно поэтому их истощение не отменяет регенерацию пула В-лимфоцитов и не влияет на синтез иммуноглобулинов плазматическими клетками. Этот антиген принимает активное участие в регулировке роста и дифференцировке В-лимфоцитов. Ритуксимаб способствует истощению различных популяций В-клеток, играющих их большую роль в инициации и течении РА, хотя динамика уровня В-лимфоцитов не позволяет предсказать эффективность терапии. Стандартный курс терапии ритуксимабом (1000 мг внутривенно с 2-недельным перерывом) в комбинации с МТ ассоциируется с быстрым развитием клинического улучшения в течение первых 3-х недель после такой терапии) и достигает своего максимального уровня; к четвертому месяцу, причем достигнутый эффект обычно сохраняется в течение 24-48 недель. Он обладает высокой эффективностью при тяжелом РА, торпидном к действию БПВП, и является единственным препаратом, для которого доказан антидеструктивный эффект у пациентов с неэффективностью предшествующей терапии ингибиторами ФНО-а (Насонов Е.Л., Александрова Е.Н., 10). Ритуксимаб способствует снижению темпов прогрессирования деструкции суставов у пациентов РА независимо от уровня клинического ответа на этот препарат.

Ранним показанием для его назначения считалась обязательная торпидность хотябы к одному ингибитору ФНО-а. Однако ритуксимаб может назначаться в качестве первого ГИБП у больных с низкой эффективностью БПВП или с ее отсутствием. Этот препарат обеспечивает быстрый и длительный контроль активности РА у пациентов, резистентных к ингибиторам ФНО. Показаниями для его терапии являются неадекватный ответ или непереносимость ингибиторов ФНО активный РА (умеренная или высокая активность).

Противопоказания для назначения ингибиторов ФНО (лимфома, демиелинизирующие заболевания ЦНС, застойная сердечная недостаточность и др.), а также ревматоидный генерализованный васкулит и неадекватный ответ на БПВП, прежде всего МТ. Он эффективен при серопозитивном, так и при серонегативном РА, но в большей степени при серопозитивном.

Лучший ответ на терапию ритуксимабом отмечается у тех пациентов, у которых была проведена предшествующая терапия только одним ингибитором ФНО-а, в сравнении с пациентами, которым была проведена терапия несколькими такими ингибиторами. Эффективность его применения даже у пациентов предшествующей терапией несколькими ингибиторами ФНО-а значительно выше по сравнению с плацебо и в то же время его назначение пациентам с неэффективностью предшествующей терапии ингибитором ФНО-а более эффективно, чем применение второго анти-ФНО препарата. Доказано, что ритуксимаб ингибирует прогрессирование деструкции суставов у лиц с неадекватным ответом на терапию ингибиторами ФНО-а.

Тактика терапии ритуксимабом следующая. Обычно проводят 2 внутривенных инфузии по 1000 мг с интервалом в 2 недели. Для снижения частоты и выраженности инфузионных реакций перед каждой инфузией вводят 100 мг метилпреднизолона. Для повышения эффективности ритуксимаба обычно проводят комбинированную терапию с МТ. При необходимости повторный курс ритуксимаба назначают через 24 недели. Повторные курсы ритуксимаба превосходят по своей эффективности первый курс терапии независимо от характера предшествующей терапии, способствуют длительному торможению прогрессирования деструкции суставов независимо от клинического эффекта, а у трети пациентов позволяют индуцировать клиническую ремиссию (Насонов Е.Л., 2010). Их проведение следует рекомендовать пациентам с агрессивным течением РА, при этом не про­исходит нарастание частоты и тяжести побочных эффектов. Имеются данные, что неэффективность первого курса ритуксимаба не всегда ассоциируется с резистентностью ко второму курсу. Эффективность монотерапии ритуксимабом почти не уступает эффективности комбинированной терапии ритуксимаба с МТ, что позволяет использовать его как единственный базисный препарат. Доказано, что терапия ритуксимабом раннего РА столь же эффективна, как и терапия ингибиторами ФНО-а.

Побочные эффекты на фоне терапии ритуксимабом наблюдаются редко. Основными нежелательными явлениями являются инфузионные реакции, которые после первой инфузии отмечаются у 30-35% пациентов. После второй инфузии эти реакции встречаются реже, а после повторных курсов терапии еще реже, при этом тяжелые инфузионные реакции не характерны. На фоне терапии наблюдается умеренное увеличение риска инфекционных осложнений, хотя развитие оппортунистических инфекций (включая туберкулез) не описано. При анализе безопасности ритуксимаба более чем у 1000 больных РА (1669 пациентов-год) тяжелые инфекции наблюдались у 7% пациентов, по сравнению с 3% получавших плацебо. Не было увеличения риска обострения вирусных гепатитов и развития СПИД, как и увеличения риска злокачественных новообразований.

Еще одной мишенью генно-инженерной терапии является ИЛ-6. ИЛ-6 - муль-тифункциональный цитокин с широким спектром биологической активности, продуцируемый различными типами лимфоидных и нелимфоидных клеток. Он играет значимую роль при иммуновоспалительных заболеваниях, включая РА. Этот цитокин имеет ключевое значение в развитии деструкции суставов и системного воспаления, индуцирует продукцию белков острой фазы воспаления, является независимым предиктором кардиоваскулярного риска и причиной развитии анемии хронического воспаления. Локальные эффекты ИЛ-6 включают индукцию экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста, который участвует в образовании паннуса, а также активацию остеокластогенеза. Он под­держивает хроническое воспаление в пораженном суставе путем привлечения лейкоцитов. Этот цитокин стимулирует синтез острофазовых протеинов в печени и индуцирует пролиферацию гепатоцитов, принимает участие в стимуляции синтеза жирных кислот и липолиза жировой ткани.

Тоцилизумаб (Актемра) является ГИБП, который представляет гуманизированные моноклональные антитела, направленные к мембранным и растворимым рецепторам ИЛ-6. Он блокирует взаимодействие этих рецепторов с ИЛ-6 и тем самым прерывает сигнальные пути ИЛ-6-зависимой клеточной активации. Тоцилизумаб (ТЦЗ) рассматривается как препарат первой линии биологической терапии РА. Его назначают по 8 мг/ кг в сочетании с МТ. Такая терапия приводит к значительному улучшению, при этом ACR50 достигают 44% больных и ACR70-22%. Ремиссия РА к 24 нед терапии определяется у 27,5% больных (Smolen J. et al., 2008). В исследовании CHARISMA ремиссия была достигнута у 34% больных на комбинированной терапии ТЦЗ и МТ. Этот препарат эффективен и у больных, резистентных к лечению ингибиторами ФНО-а.

ТЦЗ стал первым среди ГИБП, который в режиме монотерапии имеет преимущество перед МТ по уменьшению выраженности объективной и субъективной симптоматики РА, положительному влиянию на маркеры воспаления и уровень гемоглобина. Он приводит к стойкому улучшению уже спустя 2-4 недели после первой инфузии препарата. ТЦЗ нормализует уровень СРВ, тормозит развитие анемии у пациентов с низким исходным уровнем гемоглобина, а также значительно улучшает качество жизни при оценке по шкалам HAQ и SF-36. Он задерживает рентгенологическое прогрессирование РА, влияя на костную и хрящевую деструкцию, снижает почти в 3 раза общий показатель индекса Шарпа, включая снижение счета эрозий и индекса сужения суставной щели.

В целом терапия ТЦЗ в виде монотерапии или в комбинации с МТ или другими БПВП хорошо переносится. Возможны инфекционные осложнения и инфузионные реакции. Повышение содержания аминотрансфераз встречается реже, чем при лечении МТ, и обычно не приводит к развернутой симптоматике гепатита или печеночной недостаточности. Серьезные осложнения встречаются с одинаковой частотой при лечении ТЦЗ или МТ и составляют примерно 6%. Частота инфекций выше при лечении по схеме ТЦЗ + МТ по сравнению с группой плацебо + МТ, в то же время случаи туберкулеза не зафиксированы. Нередко наблюдается изменения липидного статуса (повышение общего холестерина, липопротеидов низкой плотности), однако это не приводит к повышению час­тоты кардиоваскулярных осложнений. Редко встречается снижение уровня нейтрофилов.

Спектр ГИБП быстро увеличивается. Еще одним препаратом из этой группы фармакологических агентов является Абатацепт (Оренсия). Абатацепт (CTLA-4Ig) -рекомбинантный человеческий гибридный белок, состоящий из CTLA4 и модифицированного Fc-фрагмента IgGl. Он обладает уникальным механизмом действия и является селективным модулятором ко-стимуляции Т-лимфоцитов по пути THCD8O/86:CD28(Weisman M.H. etal., 2006). Абатацепт модулирует активацию Т-клеток, ингибируя их пролиферацию, что, в свою очередь, позволяет тормозить секрецию воспалительных цитокинов и формирование аутоантител (например, РФ), при этом количество Т-клеток и других лейкоцитов не снижается. Абатацепт уменьшает уровень провоспалительных цитокинов у пациентов сРА, включая ФНО-а, ИЛ-6, растворимого рецептора ИЛ-1 в большей степени всыворотке крови, чем в синовиальной жидкости. Основными составляющими механизма действия абатацепта являются снижение активации и пролифе­рации Т-клеток, депрессия синтеза плазматическими клетками аутоантител (например, РФ), в то же время он не вызывает деплецию Т-клеток или других лейкоцитов.

Применение абатацепта у больных с неадекватным ответом на МТ показало увеличение доли больных, имевших низкую активность заболевания (53,2%) или ремиссию (37,5%) при его применении в течение 3-х лет. В этом исследовании наблюдалось достоверное замедление прогрессирования структурных повреждений в течение 12 месяцев, как счета эрозий, так и счета сужения сус­тавной щели (KremerJ. etal., 2007). В исследовании ATTAIN абатацепт способс­твовал стабильному увеличению эффективности на протяжении длительного периода у больных с неадекватным ответом на блокаторы ФНО-а, при этом доля больных, достигших ACR20, ACR50 и ACR70 составила соответственно 81,8, 53,6 и 25,7% (Kremer J. et al., 2007). Непрерывная терапия абатацептом в течение 3-х лет приводила к низкой активности РА у 38,5% и ремиссии — у 23,9%. В этом долгосрочном исследовании отмечено стабильное улучшение и физической активности больных. В целом, 60,9% больных, вошедших в это долгосрочное исследование, продолжали получать лечение в течение 3-х лет, демонстрируя удовлетворительную переносимость и безопасность. В другом долгосрочном исследовании у 50% больных, получавших абатацепт в комбинации с МТ, не наблюдалось прогрессирования заболевания на протяжении 2-х лет. Интересно, что среди больных, не имевших нарастания структурных изменений в течение 1 года, у 79% не было прогрессирования и в течение 2-х лет, а среди больных, имевших прогрессирование в течение 1 года, у 45% не было прогрессирования в последующие 2 года (Genant H. et al., 2006).

Абатацепт вводится 1 раз в 4 недели внутривенно в течение 30 мин без преме-дикации. При введении абатацепта наблюдается низкая частота острых инфузионных реакций. Следует отметить и безопасный переход с блокаторов ФНО без необходимости «отмывочного» периода. Этот препарат может применяться в виде монотерапии или в сочетании с БПВП. Абатацепт приводит к возникновению серьезных инфекций (1,8% в группе абатацепта и 1% в группе плацебо) и этот показатель остается стабильным при длительном применении препарата. Крайне редко встречаются реакции гиперчувствительности (менее 1% больных), включая случаи анафилаксии или анафилактоидных реакций. Частота других явлений, потенциально связанных с гиперчувствительностью к абатацепту, например падения АД, крапивницы и одышки, обычно меньше 0,9%. Эти явления развиваются в течение 24 часов после инфузии абатацепта. Во время лечения абатацептом необходимо наблюдение за пациентами в плане риска развития инфекций и злокачественных опухолей. Перед началом терапии абатацептом должен быть проведен скрининг скрытого туберкулеза и вирусного гепатита в соответствии с имеющимися клиническими рекомендациями.

В последнее время опубликованы рекомендации по лечению РА, разработанные экспертами Американского колледжа ревматологов (ACR) и Европейской антиревматической лигой (EULAR)(SaagG. etal., 2008;Smolen J.S. etal., 2010). В этих рекомендациях подчеркивается, что целью терапии РА является достижение ремиссии заболевания и что терапия раннего РА с самого начала должна быть агрессивной для профилактики рентгенологического прогрессирования.

Рекомендации по лечению ревматоидного артрита небиологическими биологическими болезнь-модифицирующими препаратами (Smoten J.S. et al., 2010)

Общие принципы

A. Ревматологи являются специалистами, проводящими первичное лечение больных, страдающих РА,

B. Цель терапии РА — оказание больным наилучшего возможного лечения, основывающегося на совместном решении пациента и ревматолога.

C. РА является дорогостоящим заболеванием, что касается стоимости медицинских расходов и работоспособности пациента. Оба эти момента должны учитываться лечащим ревматологом.

Окончательный список из 15 рекомендаций:

1. Лечение синтетическими БПВП должно начинаться сразу после установления диагноза РА.

2. Лечение должно быть направлено на возможно быстрое достижение ремиссии или низкой активности заболевания у каждого больного.

3. У больных с активным РА МТ должен быть компонентом первой линии терапии.

4. Если МТ противопоказан (или не переносится), в качестве компонентов первой линии терапии должны быть рассмотрены такие БПВП, как Леф, ССЗ или парентеральные препараты золота.

5. У больных, ранее не получавших БПВП, независимо от добавления ГК, вероятнее всего может быть использована монотерапия БПВП, чем комбинация синтетических БПВП.

6. Добавление ГК к монотерапии БПВП (или комбинации синтетических БПВП) целесообразно в качестве первоначального кратковременного лечения, но доза ГК должна снижаться, как только это станет клинически возможно.

7. Если при первой стратегии с применением БПВП цель лечения не достигнута, при наличии факторов неблагоприятного прогноза следует рассмотреть возможность подключения биологических БПВП, а в отсутствие факторов неблагоприятного прогноза следует рассмотреть возможность перевода на другие синтетические БПВП.

8. Больным, недостаточно хорошо отвечающим на МТ и/или другие синтетические ВПВП с применением ГК или без них, следует начать введение биологических БПВП. В современной практике начинают с введения ингибиторов ФНО-a, таких как адалимумаб, цертолизумаб, этанерцепт, голимумаб или инфликсимаб, которые должны применяться в комбинации сМТ.

9. Больные РА, у которых применение первого ингибитора ФНО-a не дало результата, должны получать другой ингибитор ФНО-a или другие ГИБП (абатацепт, ритуксимаб или тоцилизумаб).

10.В случае тяжелого рефрактерного РА или противопоказаний к применению биологических препаратов или синтетических БПВП можно также рассмотреть применение в виде монотерапии или в комбинации с некоторыми из вышеперечисленных препаратов следующие синтетические БПВП: азатиоприн, циклоспорин А или, в исключительных случаях, циклофосфамид.

11. Стратегия интенсивного медикаментозного лечения должна быть рассмотрена для каждого больного и должна быть усилена у больных с факторами, указывающими на неблагоприятный прогноз.

12. Если пациент после уменьшения дозы ГК находится в длительной ремиссии, следует рассмотреть возможность снижения дозы биологических БПВП, особенно если больной одновременно получает синтетические БПВП.

13. В случае продолжительной ремиссии и совместного решения врача и больного может быть рассмотрено осторожное снижение дозы БПВП.

14. Для больных с факторами неблагоприятного прогноза, не получавшими ранее БПВП, может быть рассмотрена возможность комбинированного лечения МТ и биологическим препаратом.

15. При коррекции лечения следует принимать во внимание факторы, не связанные с активностью заболевания, такие как прогрессирование структурных изменений, сопутствующие заболевания и вопросы безопасности терапии.

РА является дорогостоящим заболеванием. Это связано как со стоимостью медицинских расходов, так и со снижением работоспособности больного вплоть до ее полной потери. Особенно высоки прямые и непрямые затраты при неэффективном лечении. Однако современные методы лечения, особенно комбинированная терапия активными синтетическими и биологическими противовоспалительными препаратами, могут снизить краткосрочные и долгосрочные затраты на лечение тяжелого РА. Эти данные следует учитывать при рассмотрении плана лечения конкретного пациента.