Глюкокортикоиды для локальной терапии (внутрисуставно или периартикулярно)

Длительного действия
Бетометазона фосфат/ Бетаметозона дипропионат (Ципроспан, Флостерон)	2 мг + 5 мг в 1 мл амп.	Комбинированный препарат, включающий быстро и медленно растворимую соли. Сочетание быстрого и длительного эффекта. Периартикулярно вводится без осложнений
Триамсинолона ацетонид (Кеналог, Трикорт)	40 мг в 1 мл амп.	Фторсодержащий препарат. При повторном введении обычны системные эффекты. Нежелателен для периартикулярмого введения
Средней длительности действия
Метилпреднизолона ацетат (Метипред, Депо-Медрол)	40 мг в 1 мл амп.	Уступает по длительности действия триамсинолону, но вызывает меньше побочных реакций
Короткого действия
Гидрокортизон ацетат	125 мг в 5 мл флакона	Применяется при умеренном и слабом синовите. Нередко развивается местная реакция

Непосредственными показаниями для проведения локальной терапии ГК являются воспалительный процесс в ограниченном числе суставов (моно-, олиго-артрит), ярко выраженный артрит одного-двух суставов у больного с уме­ренным полиартритом, воспалительный процесс в периартикулярных мягких тканях (тендиниты, тендовагиниты, бурситы и т.д.), низкая эффективность других симптоматических противовоспалительных препаратов. Такая терапия показана при снижении дозы перорально применяемых ГК или при синдроме отмены, Противопоказаниями к такой терапии являются инфекционный артрит или инфекция околосуставных мягких тканей, другие инфекционные заболевания, патологическая кровоточивость (эндогенная или индуцированная приемом лекарств), выраженная костная деструкция, внутрисуставной остеолиз, хондромаляция, отсутствие воспалительного процесса в тканях сустава. Другие противопоказания включают асептический некроз кости, выраженный остеопороз, выраженную деформацию сустава, фиброзный анкилоз, неэффективность или кратковременное действие двух предыдущих инъекций пролонгированных ГК.

Объем вводимого препарата зависит от размера сустава и местной воспалительной активности, при этом следует учесть, что содержимое 1 ампулы или флакона соответствует 1 целой дозе. В крупный сустав (коленный, плечевой) обычно вводится 1-1/2 дозы, в средний (локтевой, голеностопный, лучезапястный) — не более 1/2 дозы и в мелкий сустав — 1/3~1/4 дозы.

В терапии РА наиболее широко применяется дипроспан, который является пролонгированным инъекционным двухкомпонентным ГК препаратом. Его водорастворимая фракция (бетаметазона натрия фосфат) обеспечивает быстрое начало действия препарата — через 20-40 мин после введения, а микрокристаллическая фракция (бетамезона дипропионат) — продолжительный противовоспалительный эффект дипроспана на протяжении 4-х недель. Структура дипроспана характеризуется небольшой величиной кристаллов, что позволяет использовать его не только внутрисуставно, но и периартикулярно и при этом избежать многих НЯ, включая постинъекционный кристаллический синовит или, например, разрывы сухожилий. Средний размер кристаллов дипроспана составляет 5,3 мкм, кеналога — 14, депо-медрола — 24,9.

Еще одним положительным свойством дипроспана является его высокая про­тивовоспалительная активность. Так, он в 5,33 раза превышает эффективность метилпреднизолона, а последний в разы превышает противовоспалительную активность гидрокортизона. Следует отметить, что гидрокортизон практически не применяется в терапии РА из-за низкой своей эффективности. В то же время следует отметить высокую системную безопасность бетаметазона. Степень безопасности ГК рассматривается как отношение пороговой дозы для возникновения синдрома Кушинга к противовоспалительной дозе, выраженной в мг. Если для гидрокортизона она составляет 1,3, метилпреднизолона и триамсино-лона — 1,6, то для дипроспана — 2,6. Осложнения внутрисуставной терапии ГК, помимо общих проявлений стероидной болезни, включают инфицирование сустава, что не превышает 1-5 случаев на 10000 введений, гемартроз, локальную депигментацию, атрофию кожи и околосуставных мягких тканей, липо-дистрофию, разрывы сухожилий и связок, повреждение нервных стволов, постинъекционный синовит, аллергический дерматит. Возможна интенсификация деструктивных изменений в хряще и кости, что огранивает введение ГК при ярко выраженном эрозивном артрите. Сложнее дело обстоит с асептическими некрозами костей, которые могут быть связаны как с многочисленными внут­рисуставными или периартикулярными введениями пролонгированных ГК, так и с основным заболеванием, т. е. с РА, особенно у больных с неконтролируемым течением заболевания.

Таким образом, локальная терапия ГК является важным компонентом программы лечения РА. Она обладает быстрым и ярким противовоспалительным эффектом, что способствует разрешению экссудативных проявлений, увеличению объема движений пораженных суставов, снижению времени госпитализации и улучшению результатов терапии. Локальная терапия характеризуется хорошей переносимостью и высокой безопасностью, а также позволяет избежать серьезных побочных реакций системного применения ГК.

Базисная противовоспалительная терапия

Применение базисных (модифицирующих болезнь — disease modif aing) про­тивовоспалительных препаратов (БПВП) является облигатным и основным компонентом комплексной терапии РА. Лечение этими препаратами направлено прежде всего на модификацию течения РА, что имеет первостепенное значение при этом заболевании и является наиболее актуальным ее направлением, БПВП (иммунотропные) включают стандартные (синтетические) препараты (прежде всего метотрексат и лефлуномид) и генно-инженерные биологические агенты (ингибиторы ФНО-а, В-клеточные препараты, блокаторы костимуляции, ингибиторы ИЛ-1 и т. д.). Применение синтетических и биологических БПВП позволяет проводить терапию до достижения цели, которая включает достижение низкой активности, стойкой низкой активности, частичной ремиссии, а также полной ремиссии РА со стабилизацией клинических и рентгенологических параметров заболевания.

БПВП оказывают существенное влияние как на показатели активности РА, так и на показатели его прогрессирования.

Общие свойства базисных противовоспалительных (антиревматоидных) препаратов

■ Способствуют медленному наступлению клинического эффекта.

■ Уменьшают выраженность суставного синдрома (боль, ригидность, припухлость и другие симптомы артрита).

■ Уменьшают выраженность внесуставных проявлений, вплоть до их полного купирования.

■ Снижают концентрацию реактантов острой фазы (СОЭ, СРБ).

■ Замедляют прогрессирование хрящевой и костной деструкции.

■ Тормозят экспрессию иммунологических показателей, характерных для РА (РФ, АЦЦП, ЦИК, провоспалительных цитокинов).

■ Способствует улучшению функции опорно-двигательного аппарата.

■ Вызывают клинико-лабораторную ремиссию.

■ Длительно сохраняют отчетливое улучшение после отмены препарата.

Синтетические БПВП включают большое число разнообразных по своей химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственных средств: производные аминохинолина, соли золота, сульфасалазин, метотрексат, лефлуномид, циклоспорин А, цитотоксики (циклофосфамид, хлорамбуцил, азатиоприн) и другие. БПВП различаются между собой по выраженности симптом-модифицирующего действия, времени наступления терапевтического эффекта, антидеструктивной активности, спектру нежелательных явлений и их безопасности.

Цитотоксические иммунодепрессанты оказывают лечебный эффект спустя 2-3 мес и ранее от начала применения, хотя некоторые из них, например, метотрексат, обладают прямым антивоспалительным действием и активны уже начиная со второго месяца. В то же время для сульфасалазина, солей золота или производных хинолина требуется более длительный период от начала их назначения до наступления лечебного действия, который может составлять 4-6 мес. В течение этого периода лекарственное средство кумулируется в организме и достигает той концентрации, которая необходима для проявления терапевтического эффекта. Для одних из них доказано антидеструктивное действие (в первую очередь для метотрексата и лефлуномида), для других (гидроксихлорохин, азатиоприн и D-пеницилламин) нет четких доказательств, что они тормозят рентгенологическое прогрессирование, хотя обладают симптом-модифицирующим действием и улучшают функцию пораженных суставов.

Базисную терапию следует проводить всем пациентам с РА. Длительность ее проведения не ограничена, включая лиц со значительным снижением воспалительной активности и достижением ремиссии. Такая терапия должна тщательно контролироваться с использованием стандартизованных индексов, прежде всего критериев эффективности Европейской противоревматической лиги (DAS и DAS28). Важным аспектом проведения такой парадигмы является активное участие в лечении пациента, что повышает приверженность к лечению, способствует предупреждению ятрогении и позволяет с успехом ее проводить на протяжении длительного (многолетнего) периода. Эффективность БПВТ напрямую связана с активностью заболевания, его длительностью, выраженностью клини­ческих проявлений и их диапазоном, рентгенологической стадией РА, а также с функциональным состоянием печени и почек.

Одним из современных принципов терапевтической стратегии РА является раннее назначение синтетических БПВП. При этом заболевании введен термин «окно возможности». Под ним понимают ограниченный период времени (терапевтическое окно), в течение которого лечение хронического заболевания более эффективно (возможность), по сравнению с любым другим периодом болезни, при котором активная терапия уже мало влияет на прогрессирование деструкции суставов. Этот период при РА исчисляется первыми 3 месяцами заболевания. Лечение БПВП должно быть начато сразу после установления диагноза РА, причем диагноз возможного (не верифицированного РА) является достаточным основанием для проведения такой терапии. Любая отсрочка начала применения БПВП может привести к худшему исходу по сравнению с ранним началом лечения. Известно, что задержка назначения БПВП на 3-6 мес. от начала клинической презентации РА снижает вероятность достижения ремиссии с помощью монотерапии, а пациентам с активным РА, не получающим такую терапию в течение 3-6 месяцев, целесообразно назначить комбинированную терапию БПВП. В одном из исследований раннего РА монотерапия БПВП была назначена пациентам в первые 3 мес. заболевания. В преобладающем большинстве случаев у них было зарегистрировано существенное снижение активности заболевания (DAS28, ACR20 и ACR70) уже через 3 мес. от начала терапии, которое сохранялось, наряду со стаби-лизацией рентгенологических индексов, на протяжении 3-х лет (Nell В.Р. К. etal., 2004). Менее значимой оказалась эффективность аналогичной терапии в группе пациентов, которым она проводилась спустя 9 месяцев от начала заболевания. Для повышения эффективности терапии при раннем РА важное значение имеет выбор БПВП, как в режиме монотерапии, так и в комбинации с ГК.

Целесообразность агрессивной терапии у пациентов ранним РА обоснована мно­гими обстоятельствами. Ранний РА, как правило, характеризуется высокой воспа­лительной активностью и быстрым развитием функциональной недостаточности суставов. В этот период у преобладающего большинства пациентов наблюдается деструкция суставных поверхностей с быстрым прогрессированием в первые два года заболевания. В целом у каждого четвертого пациента выявляется эрозивный артрит в первые 3 мес РА и более чем у 70% — через 2 года. Известно, что с увеличением продолжительности заболевания существенно уменьшается эффективность БПВП и биологических агентов, что, в свою очередь, негативно влияет на прогноз заболевания. Именно поэтому ранняя агрессивная терапия является важнейшим компонентом современного оптимального ведения больных с РА.

Введение инновационных технологий в терапию раннего РА (БПВП и моди­фикаторов биологического ответа) позволяет контролировать течение заболевания и его прогноз, способствует достижению стойкой низкой воспалительной активности, полной или частичной ремиссии и позволяет ставить вопрос о возможности индукции полного выздоровления пациентов с этим заболеванием. Установлено, что чем больше продолжительность заболевания (до момента назначения БПВП), тем хуже ответ на эти препараты.

Лечение БПВП следует начинать не позднее 3-х месяцев, если у пациентов, несмотря на прием НПВП, сохраняются боли в суставах, утренняя скованность, активный синовит и стойкое увеличение острофазовых белков. Что же касается отбора пациентов для проведения комбинированной терапии с ранней стадией РА, то ее следует проводить при наличии более 4-х припухших суставов, СРБ более 0,6 мг/дл, DAS28 более 4,2, СОЭболее 28 мм/ч, РФ-позитивности, подтверждения наличия костных эрозий, неэффективности двух БПВП,

Базисная терапия синтетическими препаратами нередко приводит к НЯ. Для всех БПВП характерны общие НЯ, к которым относятся подавление костномозгового кроветворения, развитие инфекций или активация хронического инфекционного заболевания в легких, почках или других органах, алопеция, малигнизация, подавление функции половых желез, тератогенность. Однако для отдельных препаратов существуют свои, только им присущие, нежелательные явления. Анализ переносимости и безопасности БПВП имеет большое значение, тем более что лечение этими препаратами проводится длительно на протяжении ряда месяцев или лет.

Метотрексат

Введение метотрексата (МТ) в терапию ревматических заболеваний в 1952 г, стало одним из наиболее важных достижений современной ревматологии. Он применяется при широком круге ревматических заболеваний. МТ (амето-птерин)рассматривается как эталон («золотой стандарт») болезнь-модифицирующей терапии РА, занимая ведущее положение среди других БПВП в лечении этого заболевания. Он относится к первым БПВП, у которых было доказано позитивное влияние на рентгенологическое прогрессирование. МТ характеризуется благоприятным индексом цена/эффективность (низкие затраты и высокая клиническая эффективность) и лучшим профилем токсичности среди препаратов аналогичного действия.

МТ является цитотоксическим препаратом из группы антиметаболитов. По своей структуре он представляет аналог фолиевой кислоты и является ингибитором фолатзависимых энзимов, таких как дигидрофолат редуктазы (ДГФР), 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотида, тимидин синтетазы и глюцинамид нуклеотид трансформилазы. Наибольшую значимость среди этих энзимов имеет ДГФР, который принимает активное участие в деплеции тетрагидрофола-тов, вовлекается в синтез пиримидина и de novo в синтез ДНК и РНК. Он быстро и полностью адсорбируется при приеме не более 30 мг/м² и после адсорбции 50-70% его связывается с белками, в основном с альбуминами. МТ транспортируется посредством системы носителя в печеночные клетки, где конвертируется в полиглютаматы. При применении низких доз МТ в 80-90% экскретируется поч­ками. Относительная небольшое количество выделяется с желчью, но при этом большая его часть реабсорбируется. При нарушении функции почек повышается его экскреция с желчью.

Биологические эффекты МТ в малых дозах обусловлены, прежде всего, способ­ностью индуцировать образование мощного эндогенного антивоспалительного медиатора — аденозина. Аденозин активно влияет на хемотаксис, подавляет пролиферацию эндотелиальных клеток, рост синовиальных фибробластов, прилипание лейкоцитов к эндотелию, синтез циклооксигеназы, т. е. обладает прямым антивоспалительным действием. В то же время в средних и, особенно, больших дозах МТ обладает антипролиферативным эффектом. Он активно влияет на пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, угнетает активность моноцитов и фибробластов, снижает синтез провоспалительных цитокинов, подавляет активность металлопротеиназ и индуцирует апоптоз иммунокомпетентных клеток.

Механизм действия метотрексата

■ Влияет на гуморальный и клеточный иммунный ответ, ингибируя пролиферацию Т- и В-лимфоцитов.

■ Ингибирует активность моноцитов, фибробластов.

■ Уменьшает синтез IgG.

■ Подавляет активность макрофагов.

■ Снижает экспрессию ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-8.

■ Подавляет хемотаксис.

■ Угнетает активность дегидрофолат редуктазы.

■ Индуцирует апоптоз иммунокомпетентных клеток.

■ Снижает активность матриксных металлопротеиназ.

■ Обладает прямым и опосредованным антивоспалительным действием. Метаанализ результатов плацебо-контролированных исследований и практикамноголетнего использования МТ свидетельствует о том, что по эффективности МТ в режиме монотерапии превосходит плацебо и не уступает другим БПВП, а при раннем РА эффективность МТ практически не уступает эффективности монотерапии ингибиторами ФНО-а. Длительное лечение МТ способствует развитию устойчивого клинического эффекта как симптоматического (уменьшение боли в суставах, скованности, улучшение функционального статуса), так и базисного (торможение хрящевой и костной деструкции). Применение МТ при небольшой давности РА более эффективно, чем в продвинутой стадии. Пациенты с РА принимают МТ на протяжении длительного периода, исчисляющегося многими годами, что редко наблюдается при лечении другими БПВП. Такая пролонгированная терапия позво­ляет снизить суточную потребность в ГКи НПВП, вплоть до их полной отмены. МТ позволяет стабилизировать или замедлить прогрессирование деструкции суставов, причем в большей степени, чем парентеральные препараты золота и азатиоприн, и примерно в такой же степени, как лефлуномид или циклоспорин А. Его комбинируютс другими БПВП, генно-инженерными биологическими препаратами и преднизолоном, что позволяет достигнуть более высокой эффективности при том же уровне безопасности. Комбинация с сульфасалазином не показана, так как она не приводит к нарастанию эффективности ни МТ, ни сульфасалазина. МТ принимается внутрь, подкожно и внутримышечно. Хотя наиболее часто он принимается внутрь, многие предпочитают парентеральный путь введения, так как при этом увеличивается фармакологическая активность препарата, а спектр нежелательные явления уменьшается. Применение МТ обычно начинают с 7,5 мг/нед, причем независимо от возраста и наличия коморбидных заболеваний. Доза постепенно уве­личивается на 2,5 или 5 мг/нед. Если воспалительная активность не снижается, дозу МТ увеличивают до 20-25 мг/нед, а у некоторых пациентов — до 30 мг/нед. Использование более высоких доз МТ (15-25 мг/нед) ассоциируется с более высо­кой эффективностью при равнозначной переносимости. Период от начала лечения до появления положительного эффекта обычно составляет 4-6 недель.

Нежелательные явления при лечении МТ возникают у каждого второго больного. Они обусловлены различными причинами, причем чаще всего они связаны с дефицитом фолатов (гастроинтестинальные осложнения), являются проявлением аденозинзависимых реакций (нодулез, нейротоксичность) или реакций, связанных с накоплением полиглютаминированных метаболитов (гепатотоксичность). Возможны идиосинкразические и аллергические осложнения (пневмонит, макулопапулез-наясыпь).

Факторы, влияющие на частоту и выраженность побочных реакций МТ, включают высокую разовую дозу, длительную экспозицию, пожилой возраст, почечную недостаточность, одновременное использование других антифолатов (Mclnnesetal., 2009), а также суммарную дозу, путь введения препарата, режим приема препарата, перенесенные заболевания (гепатит, гемоцитопении) и сопутствующие заболевания (злоупотребление алкоголем, поражение легких, печени, почек). В этом же плане имеет значение висцеральная патология основного заболевания (фиброзирующий альвеолит, фиброз печени), функциональное состояние пораженных органов и систем организма (гепатоцеллюлярная недостаточность, ренальные дисфункции), сопутствующая терапия, индивидуальная чувствитель­ность (абсорбция, идиосинкразия, влияние возраста) и нозологическая форма.

Чаще всего возникают осложнения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (мукозит, эрозивный стоматит, тошнота, рвота, боли в верхней половине живота, кишечная диспепсия, мелена, изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, геморрагический энтероколит) и гиперферментемия как проявление гепатотоксичности препарата. МТ-индуцированный фиброз печени у пациентов с регулярным мониторингом печеночной токсичности возникает редко. Что же касается биопсии печени, то она не является необходимым исследованием при терапии МТ. Такое исследование рекомендуется проводит в случае развития гепатоцеллюлярнои недостаточности как на фоне терапии МТ, так и после ее прекращения.

Гиперчувствительный пневмонит является редким осложнением и не зависит от кумулятивной дозы, возраста или режима приема препарата. В половине случаев он возникает в первые 32 недели терапии. Это осложнение сопровождается одышкой и непродуктивным кашлем. Клинические его проявления удается ликвидировать отменой препарата и назначением ГК. Предрасполагающими факторами развития пневмонита являются пожилой возраст и сахарный диабет. Прогрессирование пневмонита с исходом в фиброз легких обычно не наблюдается.

Гематологические осложнения (лейкопения, тромбоцитопения, мегалобластная анемия, панцитопения) встречаются у 3% больных, леченных МТ. Препарат является потенциально тератогенным, поэтому во время его приема следует проводить контрацепцию. Реже возникают нейроэндокринные реакции (головная боль, заторможенность, повышение температуры, дисменорея, приливы, олигоспермия), присоединение вторичной (бактериальной, вирусной, грибковой, протозойной) инфекции, аллергические реакции (кожный зуд, макулопапулезная сыпь), а также повышенное выпадение волос, острая почечная недостаточность, азотемия, макрогематурия и повторные носовые кровотечения при нормальном содержании тромбоцитов.

Для снижения риска развития нежелательных явлений при лечении МТ рекомендуется проведение тщательного мониторинга, парентеральный путь его введения, а также прием фолиевой кислоты. Применение МТ с фолиевой кислотой позволяет снизить риск развития и выраженность желудочно-кишечных, гематологических побочных эффектов, а также предупредить развитие мукозита или повышение аминотрансфераз. Фолиевую кислоту обычно назначают по 1-3 мкг/сут в дни, свободные от МТ. Она снижает активность МТ, но такое ее действие представляется незначительным и по существу не оказывает влияние на эффективность основного препарата. Фолиновая кислота (лейковорин) также способствует уменьшению фолатов и более активна, чем фолиевая кислота. Она показана пациентам с остро возникшей и ярко выраженной токсичностью МТ.

При лечении МТ, как и другими цитотоксическими препаратами развивается симптомокомплекс цитотоксической болезни. Основными ее проявлениями являются оральный синдром, миелосупрессия, гепатит, некротическая энтеропатия, эпиляция. Оральный синдром проявляется отеком слизистой полости рта, незначительным гиперкератозом, язвенным стоматитом. Миелосупрессию следует диагностировать при наличии лейкопении <1000, гранулоцитопении <750, гипо- и апластической анемии, а также развитии сеп­тицемии или пневмонии. Наиболее тяжелым и неблагоприятным осложнением цитотоксической терапии, в частности МТ, является некротическая энтеропатия. Выделяют 4 типа этого осложнения: тип 1 — ишемический энтероколит, который сопровождается ограниченным некрозом слизистой оболочки кишечника, тип 2 — язвенно-некротическая энтеропатия тонкого и толстого кишечника, тип 3 — геморрагическая некротическая энтеропатия и тип 4 — язвенно-некротические изменения полости, рта, глотки, пищевода, прямой кишки, заднего прохода, наружных и внутренних половых органов. Это осложнение является наиболее опасным, так как может приводить к пенетрации кишечника и профузному кровотечению, не совместимому с жизнью. И все же МТ по сравнению с другими БПВП существенно реже приводит к прекращению терапии из-за развития тяжелых побочных реакций, и, кроме того, лечение этим препаратом ассоциируется не с повышением, а, напротив, со снижением риска летальности.