Предикторы течения ревматоидного артрита (Kvien т. Et al., 2009)

Предикторы функциональной недостаточности (HAQ)	Предикторы структурных изменений	Предикторы повышенной смертности
Счет HAQ Возраст Реактанты острой фазы Женский пол Уровень образования Суставной счет Ревматоидный фактор Деструктивный артрит (?)	Деструктивный артрит Реактанты острой фазы Ревматоидный фактор АЦЦП Суставной счет Генетические маркеры Женский пол Счет HAQ	Возраст Уровень образования Физический статус Ревматоидный фактор Коморбидность Внесуставные проявления Пол Суставной счет Реактанты острой фазы Структурные изменения Терапия глюкокортикоидами

Что же касается предикторов повышенной смертности, то к ним относят:

- средний и пожилой возраст,

- малоподвижный образ жизни, высокие значения РФ,

- наличие внесуставных проявлений РА и коморбидных заболеваний,

- выраженные структурные изменения. Обсуждается значение и других показателей, таких как уровень образования, пол, суставной счет и показатели острофазовых реактантов, а также длительная терапия глюкокортикоидами.

Прогноз РА определяется характером течения заболевания, воспалительной активностью, возможными осложнениями, выполнением рекомендаций по лечению базисными и генно-инженерными противовоспалительными препаратами, а также спектром и выраженностью нежелательных явлений проводимой терапии. При естественном течении РА и даже на фоне терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) приблизительно 40% больных становятся нетрудоспособными в течение 5 лет от начала заболевания, к 10 годам это количество увеличивается до 50%, а через 20 лет 60-90% больных теряют трудоспособность. Продолжительность жизни больных РА на 5-7 лет меньше по сравнению с общей популяцией с учетом соответствующего пола и возраста. В последние годы прогноз РА стал более благоприятным, что связано с введением новых высокоэффективных препаратов и нацеленностью врачей на необходимость постоянного лечения этого заболевания болезнь модифицирующими препаратами.

Таким образом, для решения вопроса о дальнейшем течении РА и его исходах необходимо учитывать показатели структурных изменений, реактанты острой фазы, число воспаленных суставов, значения РФ и АЦЦП, а также функциональное состояние опорно-двигательного аппарата и пораженных внутренних органов (например, развитие хронической почечной недостаточности у больных с амилоидозом почек или существенное нарушение функции внешнего дыхания при фиброзирующем альвеолите). Больные с быстропрогрессирующим течением нуждаются в ранней активной терапии как синтетическими БПВП, так и генно-инженерными биологическими агентами. Следует иметь в виду, что у таких больных монотерапия метотрексатом (МТ), как правило, не предотвращает рентгенологическое прогрессирование, и положительный результат удается достигнуть путем назначения комбинированной терапии с применением генно-инженерных биологических препаратов.

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ больных ревматоидным артритом осуществляется комплексно, т.е. в форме вариабельной комбинации различных методов воздействия на ключевые звенья патогенеза заболевания.

Методы лечения РА:

I. Типовая программа лечения:

1. Фармакотерапия (системная и локальная).

2. Физиотерапия.

3. Лечебная физкультура.

4. Массаж.

5. Механо- и трудотерапия.

II. Дополнительные методы лечения:

1. Рациональная иммунотерапии (иммунокорригирующая).

2. Эфферентная терапия (гемосорбция, плазмаферез, фотоферез).

3. Ортопедическое лечение (консервативное и хирургическое).

4. Лучевая терапия

III. Вспомогательные методы лечения:

1. Лечебно-охронительный режим.

2. Лечебное питание.

3. Фитотерапия.

4. Иглорефлексотерапия.

5. Гомеопатия.

6. Электроакупунктура по Р. Фоллю.

7. Психотерапия.

8. Методы народной медицины

Целями терапии ревматоидного артрита (РА) являются:

1. уменьшение или подавление симптомов артрита и внесуставных проявлений,

2. контроль над воспалительной активностью,

3. профилактика прогрессирования заболевания (предотвращение хрящевой и, особенно, костной деструкции, деформации суставов, утраты функции сустава, инвалидности),

4. сохранение и существенное улучшение качества жизни, увеличение продолжительности жизни до популяционного уровня. Однако основной целью является достижение полной или частичной ремиссии заболевания, как клинической, так и рентгенологической с прерыванием дальнейшего прогрессирования структурных изменений в пораженных суставах. Введение инновационных методов лечения и прежде всего биологических препаратов позволяет ставить задачу об индукции полного выздоровления больных с ранней стадией РА.

Для контроля результатов терапии предложены критерии клинической ремиссии РА. Они включают:

1. длительность утренней скованности не более 15 мин,

2. отсутствие утомляемости, отсутствие болей в суставах,

3. отсутствие болезненности суставов при пальпации и болей при движении,

4. отсутствие припухлости мягких тканей в области суставов или сухожилий,

5. СОЭ на субнормальном уровне (не более 20 мм/ч для женщин и 15 мм/ч для мужчин).

Ремиссия при РА может быть классифицирована как клиническая на фоне приема медикаментов, клиническая ремиссия без приема медикаментов и рентгенологическая (при отсутствии рентгенологического прогрессирования). Следует отметить, что нередко при наличии клинической ремиссии наблюдается прогрессирование структурных изменений, а именно хрящевой и костной деструкции. Для определения степени воспалительной активности и возможной ремиссии используются интегральные показатели DAS и DAS28, при этом ремиссии соответствует значение этих индексов менее 1,6 и 2,6 соответственно.

Необходимыми компонентами успешной терапии РА являются верификация диагноза на ранней стадии заболевания, раннее назначение активной терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), регулярный и тщательный контроль отдельных параметров заболевания каждые 3 месяца, а также своевременная коррекция терапии при низкой ее эффективности или непереносимости. В настоящее время разработан большой спектр тестов для выявления динамики заболевания. Наиболее адекватными показателями эффективности терапии следует считать DAS28, ACR 20/50/70, SDAI, CDAI, индекс Шарпа, HAQ SF-36.

Симптоматическая противовоспалительная терапия ревматоидного артрита

Симптоматические противовоспалительные препараты представлены нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и глюкокортикоидами (ГК). Их выбор и ежедневная доза зависят от распространенности артрита и выраженности экссудативного компонента, интенсивности боли, продолжительности и интенсивности утренней скованности, наличия системных проявлений, функциональной способности опорно-двигательного аппарата и, конечно, воспалительной активности.

В фармакотерапии ревматических заболеваний НПВП имеют первостепенное значение. Они являются основными симптом-модифицирующими средствами и облигатным компонентом терапии многих воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника, в том числе РА. НПВП выступают в качестве средств выбора стартовой терапии артритов, активно подавляя боль и воспаление. Особенностью их фармакологического действия является быстрое наступление терапевтического эффекта, которое проявляется уже через несколько минут или часов после их приема. Отсутствие лечебного действия конкретного НПВП в первые два-три дня его приема является показанием для отмены препарата и назначения НПВП другой группы.

НПВП, по-видимому, не только обладают симптом-модифицирующим действием. При анкилозирующем спондилите, как это показано в последние 3 года, они тормозят рентгенологическое прогрессирование и при этом заболевании их можно рассматривать как БПВП. Доказано, что НПВП при РА не только уменьшают интенсивность боли и способствуют снижению воспалительной активности, но и способны позитивно влиять на пролиферацию синовиоцитов, что определяется механизмами действия НПВП, не связанными с ингибицией простагландинов. Такие механизмы включают подавление функции нейтрофилов и взаимодействие лейкоцитов с эндотелием сосудов, угнетение активации NF-kB (фактора транскрипции) — регулятора синтеза провоспалительных медиаторов, подавление пролиферации и индукции апоптоза некоторых клеток, угнетение активности металлопротеиназ.

Как известно, НПВП в меньшей степени отличаются между собой своей анти­воспалительной и анальгетической активностью и в большей степени своей пере­носимостью. Спектр возможных нежелательных явлений при приеме НПВП хорошо известен и требует тщательного и регулярного мониторинга за их возникновением и развитием. Хотя селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в целом вызывают меньше нежелательных явлений, они все же не оправдали возлагавшихся на них ожиданий, тем более что их эффективность зачастую ниже по сравнению с традиционными НПВП. Среди нежелательных явлений на первом месте по частоте стоит НПВП-индуцированное поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В его развитии имеет значение не только супрессия синтеза простагландинов, но и такие дополнительные факторы, как повышение сосудистой адгезии нейтрофилов и снижение кровоснабжения слизистой оболочки. Помимо поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта нередко, а возможно и чаще, наблюдаются изменения в тонком и толстом кишечнике с возникновением отека, язв и эрозий, перфораций, стриктур, энтеропатии, коллагенового колита, рецидивирующего синдрома раздраженной кишки. Поражение печени простирается от транзиторного повышения аминотрансфераз до фульминантного гепатита, а поражение почек от анальгетической нефропатии, интерстициального нефрита до гиперкалиемии, снижения клубочковой фильтрации, повышения уровней мочевины и креатинина. Возможны серьезные кардиоваскулярные осложнения (артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболические осложнения). При лечении селективными ингибиторами ЦОГ-2 НПВП эти осложнения возникают несколько чаще, чем неселективными, но все же единственным кардиозащитным препаратом является аспирин.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды (ГК) — уникальный класс лекарственных препаратов. Они зарекомендованы как самые эффективные среди современных противовоспалительных средств. ГК широко используются в терапии хронических воспалительных заболеваний, в том числе РА. В 1948 г. Ph. Hench впервые с успехом применил кортизон у пациентки с РА, что стало началом эры стероидной терапии. Введение этих препаратов в клиническую практику имело колоссальное значение, и в 1950 г. T.Reichstein, E.Kendall и Ph. Hench за открытия, касающиеся гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических эффектов, были удостоены Нобелевской премии. ГК обладают не только высокой антивоспалительной, но и достаточно выраженной иммуносупрессивной активностью. Для препаратов этой группы характерно быстрое наступление значительного улучшения, которое не ослабевает на протяжении всего периода их применения. При РА препараты этой группы применяются парентерально, внутримышечно, внутрисуставно, а также в режиме пульс-терапии.

Основным механизмом действия ГК является экспрессия ряда генов на транс­крипционном и посттранскрипционном уровне, а также негеномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких их доз. ГК подавляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическими глюкокортикоидными рецепторами, расположенными внутри клеток-мишеней, регулирующих транскрипцию широкого спектра генов. Молекулярный механизм действия ГК связан с их влиянием на транскрипционную активацию цитоплазматического активатора NF-kB.

Антивоспалительное действие ГК опосредуется главным образом за счет ста­билизации капиллярных и лизосомальных мембран и торможения образования простагландинов, лейкотриенов. Иммунодепрессивное действие связано со снижением активности основных иммунокомпетентных клеток и ингибицией клеточных иммунных реакций. Кроме того, при их применении наблюдается снижение продукции иммуноглобулинов и снижается активность макрофагов с угнетением синтеза эйказаноидов и таких провоспалительных цитокинов, как фактор некроза опухоли-альфа (ФНО)-а, интерлейкина (ИЛ)-1 и -6. ГК угнетают функцию эндотелиальных клеток и фибробластов, что способствует сдерживанию роста паннуса.

При РА используются низкие дозы стероидных гормонов. Показанием к их назначению является:

- максимальная активность воспалительного процесса,

- интенсивные боли, которые не купируются НПВП или простыми анальгетиками,

- генерализованный артрит с яркими экссудативными проявлениями,

- выраженная функциональная недостаточность опорно-двигательного аппарата, которую не удается нормализовать другими препаратами,

- системные проявления РА, включая полисерозит, фиброзирующий альвеолит и обструктивный бронхиолит, васкулит кожи,

- синдроме Фелти,

- вторичном синдроме Шегрена,

- диффузном гломерулонефрите.

Их используют и как компонент bridge-терапии, т.е. в период от момента назначения БПВП до появления их клинического эффекта. Обычно применяют как можно более низкую дозу ГК, которая приводит к положительному эффекту. Начальная доза не должна превышать 20 мг/сут, а длительная терапия предусматривает не более 7,5-10 мг/сут преднизолона. Половину суточной дозы следует принимать в ранние утренние часы, что лучше удается достигнуть назначением препарата с медленным высвобождением активного вещества.

ГК способны сдерживать структурные изменения в пораженных суставах. Эти данные получены в рандомизированных клинических исследованиях у больных ранним РА с длительностью болезни до 2-х лет, а в некоторых случаях — до 4-х лет. При добавлении к БПВП небольших доз преднизолона (в среднем 6,3 мг, колебания от 0,7 до 15,9 мг) наблюдалось уменьшение скорости появления костных эрозий на 50% (Kirwan J.R. et al., 2007). Некоторые авторы склонны рассматривать ГК при раннем РА в качестве БПВП (Mclnnes et al., 2009). Интересно, что в течение второго года лечения преднизолоном рентгенологическое прогрес-сирование было менее выраженным, чем в первые 12 месяцев, но все же оставалось достоверным по сравнению с контрольной группой пациентов, которые не принимали ГК. Эффект стероидной терапии в отношении замедления прогрес-сирования деструкции суставов сохраняется и после ее завершения.

При проведении ГК терапии наблюдается развитие многочисленных нежелательных явлений, которые входят в понятие стероидной болезни. Активное ее воздействие на жировой, белковый, углеводный и минеральный обмен не имеет себе равных среди других лекарственных средств.

Абсолютными противопоказаниями для такой терапии являются:

- сахарный диабет,

- психические нарушения,

- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

К относительным показаниям относят:

- активные инфекционные очаги,

- ожирение,

- застойную сердечную недостаточность,

- артериальную гипертонию,

- выраженную гиперлипидемию, атеросклероз с декомпенсацией ишемической болезни сердца или мозга,

- старческий возраст,

- наличие остеопении и остеопороза,

- асептические некрозы костей.

При оценке побочных реакций ГК следует учитывать их возможное взаимодействие с другими препаратами, в частности с НПВП или БПВП, тем более что в качестве монотерапии лечение ГК не проводится. Для предотвращения синдрома отмены с обострением РА необходимо постепенное (крайне медленное) снижение суточной дозы ГК, особенно у больных с длительным их приемом.

Пульс-терапия при РА имеет ограниченное значение. Основным показанием для нее являются выраженные системные проявления, включая ревматоидный васкулит. Этот метод терапии эффективен при наличии васкулита (язвенно-некротического, выраженных сосудистых и трофических нарушений) и особых вариантах заболевания — синдроме Фелти и синдроме Стилла взрослых. Классической методикой проведения пульс-терапии является введение метипреда ежедневно, в течение 3-х последующих дней по 1000 мг. Препарат назначается внутривенно капельно. При тяжелом РА и выраженных сосудистых нарушениях показано комбинированное применение пульс-терапии метипредом и циклофосфаном (1000 мг во 2-й день). После проведения такой процедуры уже на следующий день наблюдается положительная динамика суставного синдрома со значительным уменьшением боли, утренней ригидности и разрешением экссудативных явлений в суставах, обратное развитие полисерозита. Быстро снижаются лабораторные показатели воспалительной активности. Нередко после пульс-терапии возрастает эффективность НПВП или БПВП. Пульс-терапия ГК достаточно безопасна. Среди нежелательных реакций такой терапии возможны транзиторная артериальная гипертония, преходящая гипергликемия, учащенное биение сердца, гиперемия лица, задержка жидкости, а также нервное перевозбуждение и плохой сон.

Локальная терапия глюкокортикоидами

Среди основных вариантов ГК-терапии важное место занимает локальная терапия. Она дает быстрый и значимый симптоматический эффект и включает введение пролонгированных ГК внутрисуставно и периартикулярно. Такое лечение широко применяется при многих воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов. Начало локальной терапии относится к 1951 г., когда J.Hollander и соавт. впервые ввели кристаллическую суспензию гидрокортизон-ацетата в коленный сустав больному с РА и получили явное разрешение экссудативных явлений.

ГК для внутрисуставного или периартикулярного введения должны иметь выраженный противовоспалительный эффект при введении небольших доз и небольшого объема препарата. Они должны также обладать пролонгированным действием (оставаться в полости сустава не менее 7 дней) и вызывать небольшой спектр системных проявлений. Локальная терапия проводится в основном бетаметазоном фосфатом/бетаметазоном пропионатом, метилпреднизолоном ацетатом и гидрокортизоном ацетатом. Эти препараты подразделяются по длительности действия, что и определяет кратность внутрисуставных введений (табл. 6). Так, период между повторными инъекциями в один и тот же сустав длительно действующих препаратов должен быть не менее 1-2-х месяцев, среднедействующих — 2-3-х недель, короткодействующих — 5-7 дней.

Таблица 6.