Міністерство освіти і науки
Національний університет «Львівська політехніка»
Інститут хімії і хімічних технологій
Кафедра ТБСФБ
Реферат
з курсу: «Фармакологія»
на тему: «Противірусні препарати»
Виконала:
ст. гр. ФР-42
Білецька Ю.М.
Прийняла:
Болібрух Л.Д.
Львів-2014
Зміст
Всуп.
Вірус. Визначення вірусу.
Історія виникнення вірусу.
Будова вірусу.
Противірусні засоби. Визначення. Опис.
Механізм дії противірусних засобів.
Вимоги до противірусних засобів.
Класифікація противірусних засобів.
Найпоширеніші противірусні препарати.
Висновок.
Список використаної літератури.
Вступ
Віруси служать причиною більшості числа хвороб, ніж будь-яка інша група паразитів. Вони можуть викликати сліпоту, глухоту, параліч, розумову відсталість, різні вроджені дефекти і, принаймні, в деяких рослин і тварин, рак. Серед найбільш відомих вірусних захворювань слід назвати кір, свинку, віспу, вітряну віспу, грип, поліомієліт, жовту лихоманку. Є підозри, що віруси є причиною розвитку склерозу, хвороби Ходжкіна, хвороби Дауна і навіть, можливо, шизофренії. Однак не зважаючи на значний прогрес, досягнутий в області лікування бактеріальних інфекцій, досягнення хіміотерапії вірусних захворювань значно скромніше. Є лише невеликий набір доступних препаратів для лікування досить обмеженого числа вірусних захворювань.
Вірус – це одна з найбільших загадок біології. Його дуже важко диференціювати в якості об’єкта, що відноситься до живої або неживої природи. Місце вірусу знаходиться десь посередині між молекулою і живим організмом. Одночасно його можа вважати і самим дрібним організмом, і найбільшою молекулою. Велику частину часу у вірусі не можна виявити ніяких ознак життя: в такому стані він лише сприйнятлива клітина, яку вірус міг би заразити. Кожен вірус здатний заражати тільки обмежений асортимент клітин.
Проте кількість засобів етіотропного лікування при захворюваннях, викликаних вірусами, дуже обмежена, порівняно з арсеналом препаратів для лікування при інших інфекційних хворобах. Це зумовлено труднощами у створенні противірусних засобів. Основним є те, що репродукція вірусів тісно пов'язана з процесами синтезу в клітинах, а також те, що реплікація окремих груп вірусів має свої особливості.
Противірусні засоби – це лікарські препарати, які використовують для профілактики і лікування захворювань, збудниками яких є патогенні віруси. Розрізняють специфічні, тобто вакцинно-сироваткові імунобіологічні засоби (наприклад, вакцини), і неспецифічні препарати. До останніх належать засоби, які отримують переважно хімічним шляхом, тобто без використання будь-яких структурних фрагментів вірусів. Вони мають властивість активно впливати на ті чи інші фази репродукції збудників вірусних захворювань у клітинах макроорганізму, практично не впливаючи на функціональний стан цих клітин. Більшість неспецифічних противірусних засобів – це хіміопрепарати, інтерферони, їх індуктори, а також препарати, які підвищують неспецифічну реактивність організму.
ВІРУСИ (лат. virus — отрута) — група мікроорганізмів, яка відрізняється від прокаріотів і еукаріотів малими розмірами, відсутністю клітинної структури та протеїноутворювальних систем, вираженим цитотропізмом і облігатним внутрішньоклітинним паразитизмом. Віруси мають кардинальні властивості живого: самоорганізацію, самовідтворення, саморозвиток і саморегулювання життєдіяльності. Існують у формах (стадіях) віріону, провірусу, вегетативного вірусу. Віріони — позаклітинна спочиваюча форма (стадія) вірусу, які виконують функцію перенесення геному віруса з однієї клітини в іншу або з одного організму в інший. Вони мають форму багатогранника, палички, нитки, овоїду, кулі, паралелепіпеда, сперматозоїда; їх розміри коливаються від 20 до 300 нм. Віріони безоболонкових (простих) вірусів складаються з нуклеоїду і капсиду (нуклеокапсид), оболонкових (складних) вірусів — з нуклеоїду, капсиду і суперкапсиду. Генетичний апарат віруса представлений молекулою РНК або ДНК. Деякі віруси мають два ідентичні геноми. Нуклеїнова кислота часто ковалентно з’єднана з серединним білком. Капсид віруса — білкова структура, в якій знаходиться вірусний геном (нуклеоїд). Капсид утворений з білкових субодиниць (капсомерів) за спіральним або кубоїдальним типом симетрії, які утримуються в результаті дії міжмолекулярних і ковалентних сил. Капсид складних вірусів виконує функції стабілізації геному, його захист від зовнішніх ушкоджень, а у простих вірусів, крім того, ще й рецепторну та ферментативну функції. У полігеномних вірусів кожен геном (фрагмент) укладений у свій капсид. Суперкапсид — зовнішня оболонка складних вірусів — розміщується над капсидом і виконує функції захисту геному, прикріплення до сприйнятливої клітини і проникнення в її цитоплазму. Визначає різні властивості вірусів: гемаглютинацію, гемадсорбцію, злиття клітин, чутливість до пошкоджувальних чинників тощо.
Віруси становлять царство Vira, поділене за типом нуклеїнової кислоти на дві групи, що містять РНК та ДНК, ці групи — на родини, які, в свою чергу, поділяються на роди. Віруси людини і тварин включені до складу 18 родин. Приналежність вірусів до певних родин визначається типом нуклеїнової кислоти, її структурою, а також наявністю чи відсутністю зовнішньої оболонки. Поняття про вид віруса поки ще чітко не сформульоване, як і позначення різних видів. У таксономічній характеристиці віруса першорядне значення додається типу нуклеїнової кислоти та її молекулярно-біологічним ознакам: двонитчаста, однонитчаста, сегментована, несегментована, з інвертованими послідовностями, що повторюються, та ін. Однак в практичній роботі передусім використовують характеристики віруса, отримані внаслідок електронно-мікроскопічних та імунологічних досліджень: морфологія, структура і розміри віріону, наявність суперкапсиду, антигенна структура, внутрішньоядерна чи цитоплазматична локалізація віруса.
Вірус — збудник багатьох інфекційних захворювань людини, тварин, рослин. Специфіку епідеміології вірусних інфекцій передусім визначають особливості внутрішньоклітинного паразитування збудників. У зовнішньому середовищі більшість вірусів знаходиться досить недовго, існування вірусних популяцій пов’язане з живими клітинами.
Механізми передачі та характер взаємовідносин з організмом хазяїна визначають типи циркуляції вірусів. Відповідно інфекції поділяють на дві групи: інфекції з безперервною циркуляцією збудників (передача відбувається перманентно), напр. кір, поліомієліт, інфекції з переривчастою передачею збудника (вірус між епідеміями міститься в природному резервуарі або тривало зберігається в одному й тому ж хазяїні). Основні ворота для збудників вірусних інфекцій в організмі людини: дихальні шляхи, травний тракт, рідше — шкіра. За механізмами зараження та локалізації збудників в організмі розрізняють віруси-збудники респіраторних інфекцій (кору, грипу, краснухи, вітряної віспи тощо); кишкових (поліомієліту, гепатиту А, Коксаки, ECHO); кров’яних (гепатиту В, С, D, ВІЛ-інфекції), контактних (сказу, герпес-інфекції). Незважаючи на істотні відмінності між ними, вірусні інфекції характеризуються низкою загальних закономірностей. В основі патогенезу вірусних інфекцій лежить взаємодія генетичного апарату чутливої клітини з геномом віруса. Результат подібної взаємодії — інтеграція генетичної інформації віруса у геном клітини чи перенесення білкового синтезу на утворення вірусспецифічних білків. Багато вірусів (як ДНК-, так і РНК-вмісні) здатні інтегрувати свої нуклеїнові кислоти в геном клітини, не індукуючи свою репродукцію. Такий вбудований вірусний геном називають провірус; при цьому ДНК збудника реплікується синхронно з клітинної ДНК і передається дочірнім клітинам при розподілі. У подібних ситуаціях клітини нерідко зберігають свої функціональні властивості, а сам стан відомий як інтеграційна інфекція, або вірогенія (гепатит В, герпес, ВІЛ-інфекція). За винятком вірусних інфекцій, що поширюються по нервових тканинах (напр. сказ), патогенез вірусних інфекцій супроводить вірусемія (віремія) — циркуляція віруса в крові, куди збудник проникає прямим шляхом або з лімфатичної системи.
Вирішальним чинником в обмеженні захворюваності на вірусні інфекції є їх масова імунопрофілактика; внаслідок проведених глобальних заходів не виявляють випадків захворювання на натуральну віспу, істотно знизилася захворюваність на кір, краснуху, поліомієліт і жовту гарячку. Для активної імунізації застосовують вакцини, що містять живі чи вбиті віруси, субодиниці віріонів або вірусні поліпептиди. Для етіотропної терапії вірусних захворювань використовують противірусні препарати.
Історія виникнення
У 1852 р. російський ботанік Д. І. Івановський уперше отримав інфекційний екстракт з рослин тютюну, уражених мозаїчної хворобою. Коли такий екстракт пропустили через фільтр, що затримує бактерії, відфільтрована рідина все ще зберігала інфекційні властивості.
У 1898 р. голландець Бейерінк придумав нове слово « вірус »(Від латинського слова, що означає« отруту »), щоб позначити цим словом інфекційну природу певних профільтрованих рослинних рідин.
Хоча вдалося досягти значних успіхів в отриманні високоочищених проб вірусів і було встановлено, що за хімічною природою це нуклеопротеїди (складні сполуки, що складаються з білків і нуклеїнових кислот), самі частинки все ще залишалися невловимими і загадковими, тому що вони були занадто малі, щоб їх можна було побачити за допомогою світлового мікроскопа. Саме тому віруси і виявилися в числі перших біологічних структур, які були досліджені в електронному мікроскопі відразу ж після його винаходу в тридцяті роки XX століття.
Властивості вірусів
Віруси володіють такими властивостями.
1. Це найдрібніші живі організми.
2. Вони не мають клітинної будови.
3. Віруси здатні відтворюватися, лише проникнувши в живу клітину. Отже, всі вони облігатні ендопаразити. Іншими словами, віруси можуть жити, лише паразитуючи всередині інших клітин. Більшість з них викликає хвороби.
4. Віруси влаштовані дуже просто. Вони складаються з невеликої молекули нуклеїнової кислоти, або ДНК, або РНК, оточеної білковою або ліпопротеїновою оболонкою.
5. Вони знаходяться на кордоні живого і неживого.
6. Кожен тип вірусу здатний розпізнавати і інфікувати лише певні типи клітин. Іншими словами, віруси високоспецифічні відносно своїх господарів.
Цікаві факти про віруси
Віруси не є живими істотами. У них немає клітин, вони не вміють перетворювати їжу в енергію, і без "господаря" це всього лише невеликі згустки хімічних речовин.
Однак віруси не є мертвими – у них є гени, вони розмножуються, для них діють процеси природного відбору.
Вчені не могли виявити віруси до 1892 року, коли російський мікробіолог Дмитро Івановський довів, що зараження тютюнових рослин відбувається за допомогою істот, набагато менших ніж бактерії. Ці істоти виявилися вірусом, а конкретно – вірусом тютюнової мозаїки.
Американський біохімік Вендель Стенлі виділив тютюновий вірус у чистому вигляді як голчасті протеїнові кристали, за що отримав Нобелівську премію у 1946 році в області хімії.
Деякі віруси впроваджують свою ДНК в бактерію через порожнисті волоски, які присутні у багатьох бактерій.
Слово "вірус" (virus) походить від латинського слова, що означає "отрута" або "брудна рідина", що цілком логічно для явища, яке викликає лихоманку і застуду.
У 1992 році вчені простежили шлях джерела пневмонії, яка спалахнула в Англії. Виявилося, що це вірус, що ховався усередині амеби, що живе в баштах градирні (охолоджувальної вежі). Він був настільки великим, що спочатку учені прийняли його за бактерію.
Так званий мімівірус названий так через те, що імітує поведінку та будову бактерії. Деякі фахівці вважають, що він є проміжною ланкою між бактеріями і вірусами, інші впевнені, що це окрема форма життя. Даний вірус характеризується найбільш об’ємним і складним набором ДНК серед всіх вірусів.
У тілі мімівіруса понад 900 генів, які кодують протеїни, що не використовуються в інших вірусах. Його геном у два рази більший, ніж у інших відомих вірусів і навіть бактерій.
Є ще більш великі віруси під назвою мамавірус. Їхні розміри більші, ніж у деяких бактерій, і ці віруси також володіють вірусами-супутниками, які так і називаються – Sputnik.
Амеби для вірусів є своєрідними пісочницями та безкоштовними столовими – вони поглинають великі об’єкти в межах своєї досяжності і є джерелом живильних речовин для бактерій, які усередині амеби обмінюються генами з іншими бактеріями і вірусами.
Віруси вміють заражати тварин, рослини, грибки, одноклітинні організми та бактерії. Мамавіруси разом із супутником заражають також інші віруси.
Ми всі, можливо – результат роботи вірусів, так як значна частина нашого геному містить "осколки" і цілі частини вірусів, які вторгалися у наших предків мільйони років тому, і були "одомашнені".
Велика кількість утворень у наших клітинах є на перший погляд марними, що пояснюється в тому числі тим, що це – віруси, які благополучно прижилися всередині нас на різних етапах еволюції.
Більшість з упроваджених у наш геном стародавніх вірусів не існують у природі в наш час.
У 2005 році французькі вчені почали роботу по "воскресінню" одного з таких вірусів. Один з відроджених таким чином вірусів під кодовою назвою Фенікс, виявився нежиттєздатним. Мабуть, не все так просто.
Деякі вірусні осколки у нашому геномі, мабуть, відповідальні за роботу автоімунної системи та розвиток ракових захворювань.
Самим своїм життям ми зобов’язані вірусам – частина з протеїнів, закодованих вірусною ДНК в організмі матері, "коректують" імунну систему організму, щоб він не атакував ембріон під час розвитку.
Всі організми на Землі є далекими родичами. Учені мають підстави вважати, що мільярд років тому один з вірусів інтегрувався у клітину бактерії і з цього вийшло клітинне ядро, яке згодом призвело до утворення різноманіття флори і фауни, включаючи нас з вами!
Будова віруса
Розміри більшості вірусів коливаються від 10 до 300 нм. У середньому віруси в 50 разів менші за бактерій. Їх неможливо побачити у оптичний мікроскоп, тому що їх розмір менший за довжину світлової хвилі.
Віруси складаються з різноманітних компонентів:
серцевина — генетичний матеріал (ДНК або РНК). Генетичний апарат вірусу кодує від декількох (Вірус Тютюнової Мозаїки) до сотень генів (Вірус Віспи, більше 100 генів). Необхідний мінімум — гени, що кодують вірус-специфічну полімеразу та структурні білки.
білкова оболонка, що називають капсидом. Оболонка часто побудована з ідентичних повторюваних субодиниць — капсомерів. Капсомери утворюють структури з високою симетрією.
додаткова ліпопротеїдна оболонка. Ліпідна оболонка походить з плазматичної мембрани клітини-хазяїна та зустрічається в порівняно складних вірусів (вірус грипу, вірус герпесу). Цілком сформована інфекційна вірусна частка називається віріоном.
Приклади структур ікосаедричних віріонів.
А. Вірус, що не має ліпідної оболонки (наприклад, пікорнавірус).
B. Оболонковий вірус (наприклад герпесвірус).
Цифрами позначені: (1) капсид, (2) геномна нуклеїнова кислота, (3) капсомер, (4) нуклеокапсид, (5) віріон, (6) ліпідна оболонка, (7) мембранні білки оболонки.
Противірусні засоби – це лікарські препарати, які використовують для профілактики і лікування захворювань, збудниками яких є патогенні віруси. Розрізняють специфічні, тобто вакцинно-сироваткові імунобіологічні засоби (наприклад, вакцини), і неспецифічні препарати. До останніх належать засоби, які отримують переважно хімічним шляхом, тобто без використання будь-яких структурних фрагментів вірусів. Вони мають властивість активно впливати на ті чи інші фази репродукції збудників вірусних захворювань у клітинах макроорганізму, практично не впливаючи на функціональний стан цих клітин. Більшість неспецифічних противірусних засобів – це хіміопрепарати, інтерферони, їх індуктори, а також препарати, які підвищують неспецифічну реактивність організму. Це, перш за все, аномальні нуклеозиди, синтетичні амінокислоти, похідні адамантану і тіосемікарбазону, природні і генноінженерні інтерферони, нуклеїнові кислоти тощо.
Вимоги, що висуваються до противірусних засобів:
Високоселективна дія;
Вони повинні бути нетоксичними для хворих людей;
Повинні не пригнічувати імунітет;
Легко доступні для синтезу;
Розчинні у воді;
Хімічно стабільні;
Доступні для поєднання з іншими хімічними засобами.
Механізм дії
Незважаючи на те, що точний механізм інфікування досить специфічний для кожного типу вірусів, загальну схему інфікування можна представити таким чином. Вірус абсорбується на поверхні клітини господаря, ймовірно шляхом електростатичних взаємодій. Не виключено, що багато вірусів приєднуються до певних вірус-специфічних рецепторів. Потім вірус проникає в мембрану клітини господаря і там вивільняє з білкової оболонки нуклеїнову кислоту, втрачаючи при цьому свою індивідуальність як вірус. Далі вірусна нуклеїнова кислота починає вести себе так, як ніби вона являє собою функціональну частину клітини господаря. Починаються реплікація і транскрипція вірусного генома або в цитоплазмі, або в ядрі клітини господаря. У результаті описаних подій виробляється значна кількість вірусної нуклеїнової кислоти і білка для генерації нового покоління віріонів. При ньому реплікапійний механізм клітини хазяїна повністю вимикається, і раз почавшись, описаний цикл багаторазово повторюється.
Класифікація противірусних засобів
Класифікація противірусних засобів за механізмом дії.
пригнічують адсорбцію вірусу на клітці і проникнення його в клітку, а також процес вивільнення вірусного генома. До них можна віднести такі препарати як мідантан і ремантадин;
пригнічують синтез ранніх білків вірусу. Наприклад, гуанидин;
пригнічують синтез нуклеїнових кислот (зидовудин, ацикловір, відарабін, ідоксурідін);
пригнічують «збірку» віріонів (метисазон);
підвищують резистентність клітини до вірусу (інтерферони).
За будовою противірусні засоби можна розділити на:
1. Похідні адамантану (мідантан, ремантадин)
2. Аналоги нуклеозидів (зидовудин, ацикловір, відарабін, ідоксурідін)
3. Похідні тиосемикарбазона - метисазон
4. Біологічні речовини подуковані клітинами макроорганізму (інтерферони)
Але більш доступно для розуміння противірусні препарати можна розділити, в залежності від роду захворювання, на групи:
1. Протигрипозні препарати (ремантадин, оксолін і т.д.)
2. Протигерпетичні і протицитомегаловірусні (теброфен, ріодоксон і т.д.)
3. Ліки, які впливають на вірус імунодефіциту людини (азидотимидин,
фосфаноформат) 4. Препарати широкого спектру дії (інтерферони і інтерфероногени)
Ацикловір
Одним з найбільш перспективних серед аналогів нуклеозидів є ацикловір (9гідрокси-етоксиметилгуанін).
Лікарська форма: таблетки.
Фармакокінетика. З кишок ацикловір абсорбується частково. Максимальна концентрація в крові визначається через годину. У крові 9 —33 % його зв'язується з білками. Проникає крізь ГЕБ. Концентрація в цереброспінальній рідині становить близько 50 % вмісту в плазмі крові. Біодоступність 20 %. При внутрішньовенному введенні Т1/2 становить близько 3 год. У клітинах фосфорується. Виводиться нирками шляхом клубочкової фільтрації та секреції в канальцях, головним чином у незміненому вигляді, а 10 — 15 % — у вигляді метаболіта.
Фармакодинаміка. У заражених вірусом клітинах під впливом вірусної тимідинкінази перетворюється на ацикловір-монофосфат, який далі фосфорується клітинними ферментами до ацикловір-трифосфату. Останній пригнічує вірусну ДНК-полімеразу, а також залучається замість дезоксигуанозину до вірусної ДНК.
Ацикловір є високоактивним проти вірусу простого герпесу типу 1 і 2 та вірусу оперізувального герпесу. Менш чутливий до нього цитомегаловірус.
Показання: простий герпес шкіри і слизових оболонок (усередину й місцево); усі форми простого й оперізувального герпесу (внутрішньовенно); профілактика інфекцій у пацієнтів з ослабленим імунітетом.
Побічна дія: нудота, блювання, пронос, кишкова колька, висип на шкірі, пригнічення кровотворення, подразнення шкіри і слизових оболонок. Імунодепресивної, тератогенної та мутагенної дії не виявлено.
Рибавірин
Рибавірин (рибамідил, віразол)-5'-монофосфат і 5'-3-фосфат в інфікованих вірусом клітинах перетворюється на ці активні метаболіти.
Лікарська форма: капсули.
Фармакотерапевтична група: противірусні засоби для системного застосування.
ФАРМОКІНЕТИКА. Добре абсорбується при прийманні всередину, пік концентрації визначається через 1 — 1,5 год. Препарат і метаболіти повільно виводяться нирками, певна частина залишається в еритроцитах, а також в інших тканинах. Т1/2 становить 24 год, але в плазмі крові препарат може залишатися протягом 16 днів.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Рибавірин-монофосфат пригнічує дегідрогеназу інозинмонофосфату, яка бере участь у синтезі гуанілових нуклеотидів. Як наслідок зменшується фонд останніх і гальмується синтез вірусних нуклеїнових кислот. Рибавірин-5'-трифосфат пригнічує також РНК-полімеразу вірусу грипу та зворотну транс-криптазу вірусу імунодефіциту людини.
Рибавірин має широкий спектр дії, який охоплює велику кількість РНК-вмісних (віруси грипу А і В, парагрипу, кору, імунодефіциту людини, рео-, рабдо-, тонга-, арена-, буньявіруси, деякі онкорнавіруси) та ДНК-вмісних вірусів (високочутливі поксвіруси, зокрема вірус вакцини, помір-ночутливі віруси герпесу, малочутливі цитомегаловіруси). Резистентних вірусів не виявлено.
Показання. Можливості використання рибавірину для лікування при вірусних захворюваннях вивчено недостатньо. Приймання препарату всередину під час грипу не дало задовільних результатів. Значний терапевтичний ефект отримано при використанні аерозолю під час грипу та респіраторно-синцитіальної інфекції. Парентеральне введення рибавірину в комбінації з імунною плазмою значно зменшує летальність хворих на лихоманку Ласса (аренавірусна інфекція). Достатню ефективність препарату виявлено при захворюванні на герпес. Вводять внутрішньовенно, всередину, внутрішньом'я-зово, в аерозолі. Добре переноситься хворими. Вважають перспективним препаратом при багатьох вірусних інфекціях.
Побічна дія: Серйозним токсичним ефектом при лікуванні Рибавірином є гемолітична анемія. Іноді можуть спостерігатися інші побічні реакції: головний біль, біль у грудях, животі, загальне нездужання, втомлюваність, астенія, схуднення, анорексія, діарея, нудота, блювання, порушення сну (безсоння, сонливість), погіршення зору, анемія, лейкопенія, нейтропенія, гранулоцит опенія, тромбоцит опенія; пов’язане з гемолізом незначне зростання рівня сечової кислоти та непрямого білірубіну.