Розділ 2 механізми дії ксенобіотиків в організмі

Взаємодія токсиканту або продуктів його перетворення в організмі зі структурними елементами біосистем, що лежить в основі токсичного процесу, що розвивається називається механізмом токсичної дії.

Взаємодія здійснюється шляхом фізико-хімічних та хімічних реакцій. Токсичний процес, що виникає в результаті фізико-хімічних реакцій, як правило, обумовлений розчиненням токсиканту в водному або ліпідному середовищі клітин і тканин організму. При цьому змінюються такі фізико-хімічні властивості середовища-розчинника, як показник кислотності-pH, в'язкість, електропровідність, сила міжмолекулярних взаємодій, причому строга залежність якості ефекту, що розвивається від хімічних властивостей токсиканту не встановлена.

Структурний компонент біологічної системи, з яким токсикант вступає в хімічну взаємодію, називається його рецептором, або мішенню.

2.1. Рецептори токсичності

Рецептор трактується як місце конкретного застосування і реалізації токсичної дії хімічної речовини. Сам термін «рецептор» в токсикологічному розумінні був запропонований на початку XX ст. відомим німецьким вченим П. Ерліхом (1854-1915). Дане визначення отримало обґрунтування після наукових досліджень Кларка і Аріенса, які показали, що між чужорідними речовинами та їх рецепторами виникає зв'язок, ймовірно, аналогічний взаємодії субстрату зі специфічним ферментом. Виявилося, що в багатьох випадках рецептори представляють собою ферменти. Так, оксигрупа серину, що входить як основна частина в молекулу ферменту ацетилхолінестерази, служить рецептором для фосфорорганічних інсектицидів (хлорофос, карбофос та ін.), що утворюють з цим ферментом міцний комплекс. В результаті розвивається специфічний антихолінестеразний ефект, притаманний більшості фосфорорганічних сполук (ФОС). Взаємодія отрут з ферментами як рецепторами токсичності знайшло відображення в патохімічній класифікації отрут. Крім ферментів, рецепторами первинного дії є амінокислоти, нуклеїнові кислоти, вітаміни. В молекулах рецепторів в якості активних центрів виступають найбільш реакційно здатні функціональні групи органічних сполук: гідроксильні, карбоксиломні, азотно- фосфоровмісні. Також встановлено, що в ролі рецепторів токсичності можуть виступати і різні гормони.

Логічно припустити, що будь-яка хімічна речовина, щоб виконувати біологічну дію, має володіти двома незалежними характеристиками: спорідненістю до рецепторів і власною активністю. Під спорідненістю розуміють ступінь зв'язку речовини з рецептором, яка вимірюється величиною, зворотньою дисоціації комплексу отрута-рецептор.

Певне уявлення про токсичність речовин дає так звана окупаційна теорія А. Кларка, висунута ним для пояснення дії лікарських речовин: токсична дія речовини пропорційна площі рецепторів, яка зайнята молекулами цієї речовини. Максимальна токсична дія отрути проявляється тоді, коли мінімальна кількість його молекул здатна зв'язувати і виводити з ладу найбільш життєво важливі клітини-мішені. Так, токсини бактерії ботуліноса здатні накопичуватися в закінченнях периферичних рухових нервів і в кількості вісім молекул на кожну нервову клітину викликають їх параліч. В такому випадку 1 мг названого токсину може «знищити» до 1200 т живої речовини, а 200 г здатні погубити все населення Землі. Отже, справа не стільки в кількості уражених отрутою рецепторів, скільки в їх значущості для життєдіяльності організму.

Важливими чинниками є швидкість утворення комплексів отрути з рецептором, їх стійкість і здатність до зворотної дисоціації, що нерідко грає навіть більш важливу роль, ніж ступінь насичення рецепторів отрутою. Таким чином, сучасна теорія рецепторів токсичності розглядає комплекс отрута-рецептор з точки зору взаємодії речовини з субстратом. Існує висока специфічність взаємодії отрути з клітиною, обумовлена структурною схожістю з тим чи іншим метаболітом, медіатором, гормоном і т.д. У таких випадках можна говорити, що при взаємодії отрута і рецептор підходять один одному як «ключ до замка». Ця обставина послужила поштовхом до розвитку хіміотерапії, заснованої на підборі лікарських засобів за їх вибірковим впливом на певні структури організму, що розрізняються специфічними, цитологічними та біохімічними ознаками.