Лекция 9 (ф)

Определение понятия опухоль. Биологические особенности опухолевого

роста. Причины образования опухолей. Механизмы опухолевого перерождения

клеток. Понятие об опухолевой прогрессии. Отношение между

организмом и опухолью.

Опухоль - это типичный патологический процесс в виде разрастания ткани, которое характеризуется потенциальной безграничностью и нерегулированностью роста, а также атипизмом структурных элементов.

Свойства опухолей

Универсальным и обязательным свойством всех опухолей - доброкачественных и злокачественных - их способность к неограниченному росту. Это коренной признак любой опухоли. Бесконтрольная чрезмерная пролиферация опухолевых клеток вовсе не значит, что они делятся быстрее, чем гомологичные клетки здоровой ткани. Напротив, некоторые здоровые ткани растут значительно быстрее, чем самая злокачественная опухоль, например эмбрионы клетки, регенерирующая печенка.

Следовательно, не скорость деления и роста, а характер его отличает пролиферацию опухолевых клеток от пролиферации нормальных.

Безграничность роста опухолевых клеток заключается в том, что они не способны исчерпать ресурс деления. Выяснено, что в каждой клетке заложена генетическая программа, которая ограничивает количество ее делений. Опухолевая клетка в результате генной соматической мутации теряет эту ограничивающую программу и начинает делиться "безгранично", избегая старения, вплоть к смерти организма-хозяина. Если такие клетки из живого организма перенести на другой, того же вида, то они приживутся и опять будут делиться до смерти организма-реципиента. Если же эти клетки перенести на питательную среду, то и там они будут делиться бесконечное число раз. Эта способность опухолевых клеток к безграничному делению доминантно передается следующим клеточным поколениям.

Опухолевой клетке свойственна еще одна черта - нерегулированность роста. На уровне всего организма клеточный рост контролируется нервной и эндокринной системами, а на местном уровне - митогенами и кейлоном. Опухолевая клетка выходит из-под этого контроля, то есть проявляет автономность, независимость роста. Понятно, что эта автономность не абсолютная, но тот или другой мерой характерная для всех опухолей. Если опухоль частично хранит способность поддаваться контролирующему влиянию гормонов, то ее называют гормон-зависимой, а если она полностью теряет эту способность - гормон-независимой. Автономность вовсе не означает, что опухоль потеряла любые связи с организмом. Эти связки стали вторыми, их можно охарактеризовать как отношения между организмом-хозяина и тканью-паразитом.

Третья отличительная черта опухолевых клеток - анаплазия, под которой понимают стойкую дифференциацию их, потерю характерной для нормальных клеток способности образовывать специфические тканевые структуры или продуцировать специфические вещества. Другими словами, это возвращение к эмбрионному состоянию, это упрощение структурно-химической организации.

Опухоль возникает из одной материнской клетки, которая испытывает генную мутацию. От общего нормального предка опухолевые клетки отличаются по многим параметрам. Это отличие касается структуры клеток и их органоидов, метаболизма, специфических свойств и функций. Поэтому выделяют морфологическую, биохимическую, физико-химическую, иммунологическую и функциональную анаплазию.

Суть морфологической анаплазии сводится к появлению тканевой, клеточной и субклеточной атипизма. Опухолевым клеткам присущий полиморфизм - они приобретают как меньшие, так и большие размеры, а также не свойственную нормальным клеткам форму. Отношение между ядром и цитоплазмой сдвигается в пользу ядра за счет его увеличения. Наблюдаются многоядерность, гиперхроматоз ядер в результате нагромождения в них нуклеиновых кислот, увеличение количества ядер и миграция их в цитоплазму. Из субклеточных структур наибольших изменений испытывают митохондрии. Количество и размеры их уменьшаются, мембраны утончаются, кристы также утончаются и исчезают. На тканевом уровне наблюдаются изменения размеров и формы структур, образованных опухолевыми клетками. Это касается, например, железистых фолликулов в аденокарциномах и очагов окостенения в остеосаркомах. Иногда опухоль полностью теряет морфологические признаки, которые указывали бы на происхождение ее из определенной дифференцированной ткани.

Биохимическая анаплазия - это особенности метаболизма опухолевых клеток, вызванные изменениями их генетического аппарата. Канцерогены способны не только нарушать процесс митоза и запускать механизмы безграничного деления, но и подавлять или растормаживать другие гены. Возникает внутриклеточный дисферментоз - одни ферменты затормаживаются, зато другие активируются или начинают синтезироваться совсем новые вещества, которых в нормальных клетках не было.

Самые характерные биохимические особенности опухолевых клеток касаются обмена белков и углеводов. Синтез белков преобладает над их распадом. Для построения собственных белков опухоль захватывает аминокислоты из вторых органов ("опухоль - ловушка для азота").

Среди физико-химических особенностей опухолевых клеток следует выделить такие: ацидоз в результате нагромождения молочной кислоты, внутриклеточную гидратацию, нагромождение ионов калия, повышения электропроводимости, уменьшения вязкости коллоидов, увеличения негативного заряда мембран, уменьшения их поверхностного натяжения.

Под иммунологической анаплазией понимают изменения антигенных свойств опухолевой клетки. Эти изменения - результат перестройки белкового обмена. Известно, что каждая клетка синтезирует специфический для нее набор антигенов. В опухоли этот набор изменяется. Различают антигенное упрощение и антигенное осложнение.

Антигенное упрощение характеризуется тем, что число антигенов, которые синтезирует опухолевая клетка, уменьшается в несколько раз.

Антигенное осложнение проявляется антигенной дивергенцией и антигенной реверсией.

- антигенная дивергенция заключается в том, что опухолевые клетки начинают синтезировать не свойственные соответствующим здоровым клеткам антигены, но эти антигены синтезируются вторыми клетками. Например, опухоль печени может синтезировать антигены селезенки или почек.

- антигенной реверсией называют синтез опухолью эмбрионных антигенов. Рак печени человека синтезирует а-фетопротеин, который служит тестом для его диагностики. По мере злокачественности опухоли она начинает синтезировать антигены, характерные для более ранних этапов внутриутробного развития.

Функциональная анаплазия проявляется потерей или искажением выполняемой клеткой функции. В опухолевых клетках щитовидной железы может снижаться или повышаться тезис тиреоидных гормонов, вплоть к возникновению микседемы или тирео-токсикоза. В некоторых случаях опухоли начинают синтезировать не свойственные им продукты. Например, опухоли легких и бронхов могут синтезировать гормоноподобные вещества.

Этиология опухолей

Опухоли вызываются физическими, химическими и биологическими агентами, которые называются канцерогенами.

Свыше 75 % раковых заболеваний у людей вызванные факторами внешней среды, в первую очередь химическими соединениями. Первыми экспериментальными доказательствами канцерогенности химических веществ стали опыты Ямагива и Ишикава (1915г.) им удалось индуктировать рак кожи уха кролика путем нанесения каменноугольной смолы в течение 15 месяцев.

Химические канцерогены очень распространены в окружающей среде, большинство из них имеет антропогенное происхождение. Вместе с тем, мы не должны гиперболизировать их роль в патологии человека. Лишь около 100 соединений и производственных процессов признано канцерогенными для людей.

За химической структурой химические канцерогены разделяют на несколько групп. Важнейшие из них такие: а) полициклические ароматические углеводороды; б) ароматические амины и амиды; в) нитрозамины и нитрозамиды.

К первой группе принадлежит свыше 200 веществ с тремя и более бензольными кольцами. Лишь одна из них, а именно: 3,4-бензпирен, относится к таким, которые способны вызывать рак у людей. Остальные вызывают опухоли только у экспериментальных животных. Канцерогенов этой группы больше всего в табачном дыме, отработанных газах автотранспорта, в дыме доменных печей, асфальте, отходах химических производств, в вяленых и пересмаже-ных продуктах.

Вещества с полициклической структурой проявляют, в первую очередь, местное канцерогенное действие. Если в эксперименте их наносить на кожу, возникает рак, если вводить под кожу, возникает саркома. Полициклические ароматические углеводороды выделяются из организма разными органами, поэтому возникают опухоли этих органов: почек, кожи, молочных желез.

Вторая группа канцерогенов - это преимущественно азокрасители (моноазобензол, 2-нафтиламин, бензидин). Данные вещества используют для расцветки натуральных и синтетических волокон, в полиграфической промышленности, косметике, цветной фотографии, для синтеза лечебных веществ, инсектицидов. Канцерогенное действие их проявляется в печени, мочевом пузыре, кишечнике, почках.

Нитросоединения (нитрозамины и нитрозамиды) применяют как антиоксиданты, пестициды, растворители красок, полупродукты при синтезе красителей, лекарств и полимеров. Канцерогенность их для человека не доказанна, но экспериментальные данные вызывают онко-логическую настороженность. Доказанна возможность синтеза нитросоединений в желудочно-кишечном тракте человека из нитритов, нитратов, окисей азота. Нитраты широко используются в качестве консервантов пищевых продуктов.

Практически все химические вещества сами по себя неканцерогенны. Они приобретают эти свойства после того, как попадают в организм и испытывают метаболические превращения. Отсюда сформировалось представление о так называемых конечных канцерогенах, которые вызывают точечные мутации в определенных позициях ДНК. Если эти мутации касаются трансформирующих генов, то есть онкогена, то запускается цепь событий, которые приводят к малигнизации.

К физическим канцерогенам принадлежат ионизирующие и, в меньшей степени, ультрафиолетовые лучи. Ионизирующие лучи действуют не прямо, а через образования высокоактивных свободных радикалов, которые нарушают структуру ДНК. Ультрафиолетовые лучи препятствуют ее репарации.

Существует много биологических факторов, которые способны вызывать опухолевый рост. Наибольшую группу представляют вирусы. Получены неопровержимые доказательства вирусного происхождения многих опухолей у животных: саркомы Рауса у кур, фибромы и папилломы Шопа у кроликов, рака молочной железы у мышей (вирус передается через молоко). Количество известных на сегодня опухолей у людей, какие несомненно вызываются вирусами, небольшая - лимфома Беркита, назофарингеальный рак, рак шейки матки.

Вирусы, что вызывают опухоли, называются онкогенными, их разделяют на две группы в зависимости от молекулярной структуры генома: РНК - содержащие и ДНК - содержащие. Главную группу представляют РНК - содержащие онкогенные вирусы, которые входят в группу ретровирусов, их общей характеристикой является то, что они имеют геном в виде одноцепной РНК, а также фермент РНК - зависимую ДНК - полимеразу (обратную транскриптазу, ревертазу). Суть вирус индуцирующего канцерогенеза сводится к тому, что онкогенные вирусы вносят в инфицированную клетку свой геном, в состав которого входит трансформирующий ген - вирусный онкоген. Продукт его деятельности (онкобелок) начинает трансформацию клетки и поддерживает ее в трансформируемом виде.

Ретровирусы - не главная причина рака человека, но они указывают путь к пониманию главного механизма, который лежит в основе этой болезни. Они стали той модельной системой, на которой были получены самые современные данные о тонких молекулярных искажениях, которые происходят при клеточной трансформации.

Все сказанное позволяет сделать кардинальный вывод: опухоль начинается из повреждения ДНК. Этот механизм обязателен для всех опухолей, независимо от того, какими канцерогенами они вызваны - химическими, физическими или биологическими. Все они являются канцерогенами, потому что способные вызывать нарушение генетического аппарата. Химические агенты вызывают, по большей части, точечные мутации, ионизирующий луч - преимущественно хромосомные, а ретровирусы вклинивают в молекулу ДНК-клетки дополнительные гены, среди которых есть и онкоген. Таким образом, повреждение ДНК можно рассматривать как молекулярную основу всех следующих процессов, которые превращают нормальную клетку в трансформируемую. Другими словами, повреждение ДНК - это общий знаменатель, к которому возводится действие всех известных канцерогенов.