Часть I. Общая онкология

Учитывая классическое семантическое значе­ние понятий гиперплазия и метаплазия, по-види­мому, следует отказаться от использования терми­нов «атипическая эпителиальная гиперплазия», «аденоматозная гиперплазия», «атипическая ре­генерация» и «атипическая метаплазия» даже как синонимов диспластических изменений, имея в виду возможность неверной клинической оценки процесса.

Вероятность злокачественного превращения регенераторного, гиперплазированного или мета-плазированного эпителия достаточно низка. Опас­ность малигнизации возрастает при появлении дис­плазии, причем наибольшим риском отличается тяжелая (III) степень дисплазии, когда клеточные нарушения оказываются наиболее приближенны­ми к тем, которые выявляются при раке. Причины трансформации дисплазии в рак остаются неяс­ными, однако высокая митотическая активность клеток при дисплазии III степени, несомненно, увеличивает вероятность мутаций и появления кле­ток с реактивацией генетических программ репли­кации, в норме находящихся в репрессированном состоянии.

Некоторые исследователи выделяют и IV сте­пень дисплазии (атипическая эпителиальная ги­перплазия), однако в настоящее время такие из­менения следует расценивать как преинвазивный (внутриэпителиальный) рак или карцинома in situ (рис. 4.8, см. вклейку).

Термин «карцинома in situ» предложен Бродер-сом в 1932 г. Эта стадия развития опухоли отлича­ется полным замещением эпителиального пласта анаплазированными элементами, являющими­ся неопластическими по своим цитологическим, светооптическим, электронно-микроскопическим, карнологическим, биохимическим признакам.

Характерно, что ядра клеток резко укрупненные и гиперхромные, хроматин становится глыбчатым, часто видны укрупненные ядрышки. Ядерно-цито-плазматическое отношение вместо 1:4 или 1:6 до­стигает 1:1, встречаются множественные митозы, в том числе и атипические, утрачивается полярность и взаиморасположение клеток.

Единственным достоверным критерием отли­чия преинвазивного рака от инвазивного служит видимая сохранность базальной мембраны. Кроме того, отражением изменившихся паренхиматозно-стромальных взаимоотношений является лимфо-идно-гистиоцитарная инфильтрация в субэпите-

лиальной основе, резко убывающая при появлении микроинвазивного роста и при переходе опухоли в стадию инфильтрирующей карциномы. Несмотря на продолжающуюся оживленную дискуссию во­круг понятия «преинвазивный рак», термин этот получает все большее признание, находит свое от­ражение в классификации ВОЗ по разным лока­лизациям. Представления о плоскоэпителиальном раке in situ практически не вызывают возражений, споры касаются главным образом рака in situ для же­лезистого эпителия. Однако работы последних лет позволяют наметить критерии морфологического диагноза ряда локализаций. Уточнение этих крите­риев позволит уяснить особенности клинического течения преинвазивного рака молочной железы, желудка, ободочной и прямой кишки, эндометрия и эндоцервикса, предстательной железы и т.д.

При исследовании микроспектрофотометриче-ским методом ядерной ДНК в группах больных с дисплазиями и раком шейки матки, гортани, мо­лочной железы, желудка и других обнаруживается нарастание плоидности ядер в ряду дисплазии I, II, III степени — преинвазивный рак — инвазивный рак, а на двух последних этапах — и признаки ане-уплоидии. Таким образом, в этом ряду последова­тельных изменений отмечается сначала появление, а затем и нарастание катапластических характери­стик.

В настоящее время важное место в онкологии занимает теория опухолевого поля, объясняющая закономерности мультицентрического роста опу­холей и, соответственно, очагов диспластических изменений и внутриэпителиальногорака. Опухоле­вое поле является основой формирования множе­ственных зачатков новообразований, находящихся на разных стадиях канцерогенеза и происходящих из разных клеточных клонов. При слиянии этих зачатков в единый очаг нередко возникают ди­морфные и полиморфные гистологические типы опухолей.

Вместе с тем нельзя не отметить, что результаты исследований последних лет убеждают в неодно­значности характера опухолевого поля: оно может включать в себя небольшой участок ткани, вплоть до микроочага, но из мультицентрических зачатков (чаще в мезенхимной ткани), а в эпителиальной ткани, особенно гормонозависимой, локализует­ся на обширных зонах, нередко захватывая целый орган или несколько органов (например, молочные железы или бронхиальное дерево).

Предраковые (диспластические) изменения приводят к инвазивному раку в результате преры­вистости процесса опухолевой прогрессии (Фулдс), в ходе которой возникают качественные сдвиги. Предопухолевые изменения по Фулдсу являют­ся «несовершенным раком», так как не обладают всеми признаками злокачественного новообра­зования. Малигнизация представляет собой один из последних этапов опухолевого процесса в цепи инициация — промоция — трансформация. Ког­да и на каком этапе предраковых состояний воз­никает необратимая злокачественная опухолевая прогрессия, до сих пор остается неясным. Однако некоторые гистологические признаки катаплазии (анаплазии) наблюдаются уже при дисплазии I сте­пени.

Факты постоянного и постепенного нарастания предраковых (диспластических) изменений в из­вестной мере противоречат возможности внезап­ной малигнизации. Канцерогенные агенты воздей­ствуют на клеточные мембраны, и одним из первых признаков трансформации нормальных клеток в опухолевые является их обособление, утрата кон­тактного торможения, что способствует постепен­ному нарастанию склонности к инфильтративному росту и метастазированию.

Вместе с тем диспластические пролифераты от­личаются значительно более пестрым клеточным составом, чем раковые опухоли в начальных фазах роста. Так, в очагах микроинвазивного рака диф-ференцировка клеток значительно выше, а число митозов, включая патологические, обычно меньше, чем в преинвазивном раке. Наши представления об указанных процессах, их сущности, семиотике и дифференциальном диагнозе были существенно расширены и дополнены с помощью таких мето­дов исследования, как электронная микроскопия, включая количественный анализ ультраструктур­ных элементов, иммуноморфологические, радио-нуклидные, цитогенетические, проточная цитоф-люориметрия и др.

Таким образом, в последние годы было пока­зано, что активация онкогенов и потеря канцеро-супрессорных генов приводит к изменению кле­точного генома с развитием точечных мутаций, де­лений и транслокаций хромосом, амплификацией генов и т.д.

Прогрессия опухоли связана прежде всего с пролиферативным потенциалом клеток (экспрес­сия циклинов, мутация гена-супрессорар53 и др.),

процессами апоптоза, межклеточными взаимодей­ствиями в эпителиальном пласте, которые обеспе­чиваются, в частности, молекулами адгезии (напри­мер, трансмембранные гликопротеиды семейства кадгеринов), состоянием межклеточного матрикса, ангиогенезом, экспрессией протеолитических фер­ментов и многими другими факторами.

Цепь последовательных морфологических из­менений тканей в процессе бластомогенеза пред­ставляется следующим образом: неравномерная диффузная гиперплазия — очаговые пролифераты, включая регенерацию и метаплазию, — доброкаче­ственные опухоли — дисплазия I степени — дис­плазия II степени — дисплазия III степени — пре­инвазивный рак — инвазивный рак. Обязательное прохождение всех этапов формирования злокаче­ственной опухоли не является абсолютным, любое предварительное звено может выпадать.

Многочисленными экспериментальными и кли­ническими исследованиями установлено, что раз­витие опухоли занимает длительный период. Зло­качественное новообразование может латентно существовать в течение нескольких лет, а диспла­стические изменения — десятилетиями.

Прогрессирование диспластических изменений не является единственным путем трансформации дисплазированной ткани. Как показали проспек­тивные исследования, дисплазия может остановить­ся в своем развитии или исчезнуть совсем. Между тем ждать нормализации (регрессии) преинвазив­ного рака достаточных оснований нет, хотя в редких случаях возможна спонтанная регрессия не только преинвазивного, но и инвазивного рака.

Диспластические изменения, возникая в равной мере в неизмененной слизистой оболочке, зонах гиперплазии и метаплазии или очаге аденомы (па­пилломы), в случаях дальнейшего развития (дис­плазия III степени) с высокой частотой эволюцио­нируют в направлении рака in situ и инвазивного рака. В этой связи дисплазию I—II степени, равно как и доброкачественные опухоли без признаков выраженной дисплазии, следует, по-видимому, от­носить к факультативному предраку, дисплазию 111 степени — к облигатному предраку.

Разработанные в настоящее время стандартные клинические подходы к оценке и лечебной такти­ке разных степеней дисплазии позволили ввести новое понятие интраэпителиальная неоплазия. Сна­чала это было сделано для плоскоэпителиального покрова шейки матки и, таким образом, дисплазия I и II степени были объединены под названием цер-викальной интраэпителиальной неоплазии первой степени (CIN I), а дисплазия III степени и карци­нома in situ — II степени (CIN II). Аналогичен под­ход к соответствующим изменениям в предстатель­ной железе — простатическая интраэпителиальная неоплазия (PIN). Классификация, предложенная в Бетезде (США), рекомендует называть предрако­вые изменения эктоцервикса плоскоэпителиаль­ным интраэпителиальным поражением.

Что касается доброкачественных опухолей, то оценка опасности их малигнизации отличается ши­рокой вариабельностью в зависимости от тканевой и органной принадлежности. Вероятность малиг­низации, например, тубулярных аденом желудка или толстой кишки достаточно высока, в то вре­мя как риск озлокачествления гидроаденом кожи практически равен нулю. Вместе с тем обнаружение диспластических изменений в доброкачественных новообразованиях следует рассматривать по ана-

логии с любым другим очагом дисплазии как по­казатель риска возможной малигнизации.

Несмотря на успехи, достигнутые в изучении диспластических процессов и их взаимоотноше­ний с внутриэпителиальным и инвазивным раком, механизм их развития все еще остается неясным. Совершенно естественно, что нельзя рассматри­вать данный вопрос только на морфологическом уровне. Подобную общебиологическую проблему следует решать с помощью фундаментальных меж­дисциплинарных научных исследований. Только это позволит выявить те механизмы и закономер­ности, которые лежат в основе малигнизации на фоне предопухолевых процессов.

Между тем уже сегодня выявление предраковых изменений, преинвазивного рака, фоновых процес­сов (в частности, метапластических) и их своевре­менное лечение должно способствовать не только ранней диагностике рака, но и его предупрежде­нию.