Гормонотерапия.

Выявление в ткани опухоли ЭР и ПР, синтез препаратов — антагонистов эстро­генов, ингибиторов ароматазы, аналогов гонадо-тропин-рилизинг гормона (ГнРГ) — привели к дальнейшему прогрессу в использовании средств гормонального воздействия на РМЖ. В основе

всех методов гормонотерапии РМЖ лежит попыт­ка воспрепятствовать пролиферирующему воз­действию эстрогенов на опухолевые клетки. Ис­точником эстрогенов у женщины в пременопаузе являются яичники, а также андростендион, про­дуцируемый корой надпочечников, который при реакции ароматизации конвертируется в эстроге­ны. Контроль функции яичников осуществляется гонадотропином, продукция которого, как и лю-теинизирующего гормона гипофиза, контролиру­ется рилизинг-гормоном, продуцируемым гипота­ламусом. В менопаузе единственным источником эстрогенов являются андрогены, продуцируемые надпочечниками и превращающиеся под действи­ем ароматазы в эстрогены.

Снизить содержание эстрогенов в организме женщины в пременопаузе можно путем хирургиче­ской, лучевой кастрации или лекарственного (с по­мощью агонистов ГнРГ) выключения функции яичников. У женщин в менопаузе для снижения уровня эстрогенов используют ингибиторы аро­матазы, препятствующие конверсии андрогенов в эстрогены, или антиэстрогены, блокирующие ЭР в опухоли. Использование антиэстрогенов возможно в любой возрастной группе.

Выключение функции яичников. У женщин в ре­продуктивном возрасте выключение функции яич­ников может быть выполнено разными методами: овариэктомия, облучение яичников (3 сеанса по 4 Гр) или с помощью аналогов ГнРГ. Выключение функции яичников независимо от метода одинако­во эффективно и дает около 30 % ремиссий у боль­ных в пременопаузе. Использование препаратов группы агонистов ГнРГ имеет то преимущество, что эффект выключения функции сохраняется только на период лечения и является обратимым. Аналоги ГнРГ оказывают более сильное действие, чем при­родный ГнРГ. Подавляя высвобождение Л Г и ФСГ, они снижают синтез андрогенов яичниками и, со­ответственно, содержание половых гормонов кро­ви, вплоть до полного их исчезновения. Наиболее известен среди препаратов этой группы золадекс (гозерелин), который выпускается в шприц-ампу­лах и вводится подкожно 1 раз в 28 дней. Побоч­ные эффекты связаны с «приливами», ослаблением либидо, сухостью влагалища, головной болью, ла­бильностью настроения.

Антагонисты эстрогенов. Антиэстрогены бло­кируют ЭР в опухоли. Стандартом лечения при гормонотерапии РМЖ у женщин в менопаузе пока 402

Часть II. Частная онкология

остается тамоксифен. У больных 50 лет и старше тамоксифен сокращает ежегодно риск возникно­вения рецидива заболевания на 29%, а смертность на 20%. В пременопаузе наиболее целесообразно назначение тамоксифена после выключения функ­ции яичников.

Тамоксифен не является «чистым» антиэстро­геном, так как обладает и слабой эстрогенной ак­тивностью, с чем связано его влияние на минераль­ный и липидный обмен, а также стимулирующее воздействие на эндометрий. У некоторых больных наблюдают развитие гиперпластических процессов эндометрия при длительном приеме тамоксифена, что может привести к малигнизации.

К группе антиэстрогенов относится также торе-мифен (фарестон), который принимают в суточной дозе до 60 мг.

Антиэстрогены могут вызывать разнообразные побочные эффекты в виде гиперплазии эндоме­трия, тромбозов глубоких вен, анорексии, увели­чения массы тела и др.

Препараты нового класса стероидных анти­эстрогенов (фазлодекс) по силе воздействия на ЭР значительно превосходят тамоксифен. Они блоки­руют ЭР и вызывают их деградацию, что приводит к выключению транскрипции эстрогенчувстви-тельных генов и ликвидации мишеней для остав­шейся концентрации эстрадиола.

Ингибиторы ароматазы. Ароматаза относится к группе ферментов, содержащих цитохром Р450, и отвечает за превращение синтезирующихся в коре надпочечников андрогенов в эстрогены. Ароматаза присутствует в различных органах и тканях — яич­никах, печени, жировой ткани, скелетных мышцах и опухоли молочной железы. Ингибирование аро­матазы приводит к снижению уровня эстрогенов, в случае гормоночувствительности опухоли — к за­медлению ее роста. Применение ингибиторов аро­матазы эффективно преимущественно у женщин в постменопаузе. В пременопаузе снижение синтеза эстрогенов компенсируется усилением синтеза го-надотропинов, которые, в свою очередь, усилива­ют синтез андростендиона, и уровень эстрогенов вновь повышается. В настоящее время препараты этого класса вытесняют антиэстрогены не только в лечебном, но и в адъювантном режиме. Наиболее популярные ингибиторы ароматазы — летрозол, анастрозол и экземестан.

Летрозол (фемара) представляет собой высоко­селективный нестероидный ингибитор ароматазы

III поколения, назначается по 2,5 мг в сутки. В ис­следованиях последних лет показана возможность применения фемары в неоадъювантном режиме и доказано преимущество фемары перед тамоксифе-ном.

Анастрозол (аримидекс) — нестероидный кон­курентный селективный ингибитор ароматазы. Не оказывает влияния на секрецию надпочечниками кортизона и альдостерона, а следовательно, при применении препарата не требуется заместитель­ного введения кортикостероидов. Назначается в дозе 1 мг в сутки. Аримидекс не проникает через гематоэнцефалический барьер, чем и объясняют отсутствие «приливов» на фоне его приема. Хоро­ший эффект препарата отмечен при применении в неоадъювантном режиме у пожилых женщин по поводу местнораспространенного рака. Экземестан (аромазин) — последний из синтезированных пре­паратов данной группы. Он является неконкурент­ным ингибитором ароматазы. Побочные эффекты незначительны. Применяют по 25 мг 1 раз в сутки ежедневно, предпочтительно после приема пищи.

Прогестины. Препараты используют в каче­стве 3-й линии (после тамоксифена и ингибиторов ароматазы). Медроксипрогестерона ацетат (МПА, провера, депо-провера, фарлутал) назначают в дозе до 300—1000 мг/сут. В США в основном исполь­зуют мегестролацетат (мегейс) в дозе 160 мг/сут внутрь. Побочные явления при приеме прогести-нов — прибавление массы тела, алопеция, тромбо-эмболические осложнения.

Выбор режима гормонотерапии. У больных в пременопаузе 1-й линией гормонотерапии является выключение функции яичников либо с помощью аналогов ГнРГ (золадекс), либо путем облучения или овариэктомии с последующим назначением антиэстрогенов. В качестве 2-й линии гормоноте­рапии могут быть использованы ингибиторы аро­матазы.

У больных в менопаузе оптимальными пре­паратами 1-й линии гормонотерапии являются антиэстрогены, обычно тамоксифен. В качестве альтернативы, особенно при склонности к тром-боэмболиям, может быть использован торемифен. Препараты 2-й линии гормонотерапии этих боль­ных — ингибиторы ароматазы. В последние годы во многих странах Европы разрешено также исполь­зовать ингибиторы ароматазы в качестве средств 1-й линии. Больные, резистентные к одному типу гормонотерапии, имеют шанс ответить на последующие гормональные воздействия. Так, в послед­нее время получены убедительные доказательства того, что новые ингибиторы ароматазы оказались эффективными у больных в менопаузе, у которых наблюдалось прогрессирование опухолевого про­цесса на фоне терапии антиэстрогенами.

Эффект гормонотерапии маловероятен при:

1) коротком безрецидивном периоде (до 1 года);

2) в возрасте до 35 лет;

3) при быстром распространении метастазов, при поражении печени, головного мозга;

4) при низкодифференцированных опухолях;

5) короткой ремиссии после назначения гормо­нальных препаратов.

Лучевая терапия — один из основных метод лечения РМЖ. Технические возможности позво­ляют подвести необходимую дозу излучения как к первичному очагу, так и регионарному лимфати­ческому коллектору и вызвать тем самым полное и достаточно глубокое повреждение опухолевых структур в зонах воздействия.

Облучение применяют до и после операции.

Предоперационная лучевая терапия. Лучевую терапию в предоперационный период проводят с целью повышения абластичности операции за счет девитализации наиболее анаплазированных и клоногенных опухолевых клеток, которые могут выделяться в кровеносное русло во время операции и приводить к диссеминации злокачественного процесса. При первично-операбельных опухолях Т1—2N1 предоперационную лучевую терапию чаще проводят в режиме крупных фракций с двух тан­генциальных полей на молочную железу и с одного фигурного поля на подключично-подмышечную область по 5 Гр ежедневно в течение 5 дней до СОД 25 Гр. Возможно и однократное облучение в дозе 10—13 Гр. Операцию выполняют через 24—48 ч по­сле окончания курса лучевой терапии. При мест-нораспространенном процессе (ТЗ—4 любая N или любая Т N2—3) задачей предоперационной лучевой терапии является уменьшение объема опухоли и метастатического конгломерата. Облучение про­водят методом классического или динамического фракционирования дозы. РОД 2—3 Гр, СОД 40— 50 Гр на молочную железу и регионарные лимфати­ческие узлы. Оперативное вмешательство проводят через 14—21 день после стихания лучевой реакции кожи.

Надключичную и парастернальную зоны об­лучают через 14—20 дней после операции в классическом режиме — по 2 Гр (или 2,5 Гр) ежедневно на каждую зону до СОД 44 Гр. При отечно-инфиль-тративных формах рака применяют классический режим фракционирования дозы на молочную же­лезу и все зоны регионарного лимфооттока. В по­следнее время с этой целью используют схемы ди­намического фракционирования.

Послеоперационная лучевая терапия. Исполь­зование послеоперационного облучения грудной стенки и зон регионарного метастазирования име­ет целью уменьшить риск местного рецидива опу­холи. У пациенток с размером опухоли более 5 см, с прорастанием фасции большой грудной мышцы, при наличии 4 пораженных лимфатических узлов и более риск развития местного рецидива без лу­чевой терапии даже после мастэктомии составляет более 25 %.

Лучевую терапию при выполнении органосо­храняющих операций проводят на оставшуюся часть молочной железы в дозе 50 Гр и на регио­нарные лимфатические узлы в дозе 40 Гр. Затем на послеоперационный рубец— 10—15 Гр.

Начинать облучение необходимо не позднее 12 нед. после операции.

Применение послеоперационной лучевой тера­пии очень важно, поскольку химио- и гормоноте­рапия снижают риск развития отдаленных метаста­зов и смертности от рака молочной железы, однако мало влияют на частоту местных рецидивов.

В некоторых случаях (при противопоказаниях либо отказе больной от операции) возможно про­ведение лучевой терапии как основного метода ле­чения. Для полной деструкции опухоли требуются высокие дозы (до 80—90 Гр), которые невозможно применять из-за предела толерантности окружаю­щих нормальных тканей. При проведении лучевой терапии как самостоятельного метода лечения под­водят дозы до 60—70 Гр. Поэтому лечение не может быть радикальным, но в ряде случаев позволяет до­биться хорошего клинического эффекта, особенно у пожилых больных.

Осложнения лучевой терапии. Осложнения лу­чевой терапии могут быть общими и местными. К общим относят появление слабости, снижение аппетита, тошноту, диспептические расстройства, снижение показателей крови (лейко- и тромбоци-топении). К местным осложнениям относят изме­нения кожи на облучаемых участках — радиодер­матит. Все эти явления поддаются коррекции во время лечения и исчезают после окончания курса404