Генная терапия приобретённых болезней
Мы сильно продвинулись в последние годы в понимании механизмов многих приобретённых болезней, как инфекционных, так и столь широко распространённых болезней современного общества, как рак, диабет, атеросклероз. Многое стало более понятным и в том, как организм борется с опасными для него изменениями в первую очередь с помощью иммунной системы. И хотя мы, несомненно, ещё очень далеки от всеобъемлющего понимания всей сложности этих процессов, мы знаем уже достаточно, чтобы бороться с нашими болезнями более направленно, чем это было возможно до установления полной структуры генома человека и модельных организмов.
Генная терапия приобретённых заболеваний будет рассмотрена здесь на примере подходов к генной терапии злокачественных опухолей.
Подходы к генной терапии рака
Рисунок 2 показывает, что более 60% всех клинических протоколов, проходящих клинические испытания, связано с разработкой генно-терапевтических стратегий борьбы со злокачественными заболеваниями. На Рис. 15 показано распределение смертности от разных типов рака. Можно видеть, что на первом месте находится рак лёгких.
Рисунок 15. Смертность от разных видов рака в РФ, 2002 год.
Рак — бич современного общества, и неслучайно проблемам диагностики и лечения рака уделяют большое внимание во всех развитых станах. В мире, в том числе и в России, злокачественные новообразования занимают второе-третье место (15—20%) в общей структуре смертности и существенным образом влияют на размеры невосполнимых потерь населения и средней продолжительности жизни. В 2005 году в мире от рака умерло 7,6 миллионов человек (или 13%) из общего числа умерших 58 миллионов. Ежегодно диагностируются около 10 миллионов случаев заболевания раком. Онкологическая заболеваемость имеет тенденцию к росту: несколько лет назад раком ежегодно заболевало 6,5 миллионов человек. По прогнозам, смертность от рака будет продолжать расти. Подсчитано, что в 2015 году от рака умрёт 9 миллионов человек, а в 2030 году — 11,4 миллионов человек.
Несмотря на громадные усилия, затрачиваемые во всём мире на поиск методов лечения рака, и некоторые несомненные успехи, проблема терапии рака в целом остаётся нерешенной. Генная терапия является перспективным подходом к лечению этой болезни.
Рассматриваются следующие стратегии борьбы с раковыми опухолями методами генной терапии:
1. Увеличение иммуногенности опухолевых клеток, например, путём введения генов, кодирующих чужеродный для этих клеток антиген.
2. Поощрение клеток иммунной системы для увеличения их антиопухолевой активности путём внесения в опухолевые клетки генов цитокинов.
3. Введение в опухолевые клетки генов-убийц, которые синтезируют продукт, приводящий в определённых условиях к гибели опухолевых клеток.
4. Блокирование экспрессии онкогенов с помощью внутриклеточной иммунизации, например, путём введения в клетки конструкций, программирующих синтез антисмысловых РНК или антител к онкобелкам.
5. Введение в опухолевые клетки генов супрессоров, таких как p53.
6. Предохранение стволовых клеток от токсических эффектов химиотерапии путём введения в них генов устойчивости к лекарствам, например, MDR-1.
7. Блокирование механизмов, с помощью которых опухолевые клетки избегают уничтожения иммунной системой, например, путём введения генов, кодирующих РНК, антисмысловую по отношению к IGF-1.
8. Направленное убийство опухолевых клеток введением генов, кодирующих токсины под контролем промоторов, специфически экспрессирующихся в опухолевых клетках. Например, гена, кодирующего А-цепь дифтерийного токсина.