Конденсация йодаминокислот с образованием йодтиронинов

В течение нескольких часов после образования в тироглобулине йодтирозинов две молекулы дийодтирозина конденсируются, об­разуя молекулу тироксина, а одна молекула монойодтирозина, конденсируясь с одной молекулой дийодтирозина, образует моле­кулу трийодтиронина. Относительное содержание этих двух йод­тиронинов в щитовидной железе зависит от количества йода в диете. У крыс при дефиците йода увеличено образование МИТ. по сравнению с ДИТ и образование Т3 по сравнению с Т4. С по­зиций целесообразности этот сдвиг синтеза с образования, обла­дающего меньшей биологической активностью Т4 на синтез более активного Т3, можно рассматривать как компенсаторный меха­низм, используемый железой для обеспечения синтеза гормона, обладающего большей биологической активностью в условиях огра­ниченного снабжения йодом.

Молекулярный механизм реакций конденсации точно не известен. Предложены как внутри-, так и межмолекулярные схемы процесса конденсации. Внутримолекулярный механизм предполагает генерацию пероксидазой свободных дийодтирозильных радикалов в коллоиде. После того как два из подобных радикалов конденсируются, образуя хиноловый эфир, один из них расщепляется и возникающее вследствие этого дийодированное фенольное кольцо переносится на 2-й хиноловый эфир, образуя в свою очередь молекулу тироксина, связанную с цепью тироглобулина. Межмолекулярная схема основана на роли пероксидазы в катализе окисления дийодоксифенилпировиноградной кислоты (ДЙОФПК) в гидроперекись ДЙОФПК. Последняя предположительно является активной формой, неферментативно конденсирующейся со свободным ДИТ, в результате чего образуется Т4. В обоих случаях роль тиреоидной пероксидазы в образовании Т4 и Т3 не ограничивается простым катализом йодирования тирозиновых остатков в молекуле тироглобулина. .[7]

Секреция. Морфологический путь

Секреторные процессы в щитовидной железе возникают при действии ТТГ на рецепторы, расположенные на базальной мембране тиреоидных клеток. Схематическое изображение предполагаемых клеточных процессов, принимающих участие в секреции тироидных гормонов, приведено на рис. 3—12. Начальным моментом этих процессов должно служить высвобождение тиреоидных гормонов (Т4 и Т3) из коллоида, в котором они ковалентно связаны пептидными связями. (Рис.6)

Рисунок 6. Схематическое изображение секреторного пути в тиреоидной фолликулярной клетке. Йодированный тироглобулин резорбируется в ци­топлазму в виде капель коллоида путем эндоцитоза последнего. Капли за­хватываются фаголизосомами, и тиреоидные гормоны высвобождаются в результате протеолиза тироглобулина. Из клетки во внеклеточную жид­кость выделяются Т4 и Т3. Монойодтирозин (МИТ) и дийодтирозин (ДИТ) остаются в клетке и подвергаются дейодированию. Высвобождаемый при этом йодид поступает в общее йодидное пространство. Секреция начинается в ответ на стимуляцию рецепторов плазматической мембраны ТТГ. Считают, что ТТГ-рецепторная реакция опосредуется образованием цАМФ, играющего роль второго медиатора в процессе сопряжения стимула с клеточным ответом.

Йодированный тироглобулин резорбируется в цитоплазму в виде капель коллоида путем эндоцитоза последнего. Капли захватываются фаголизосомами, и тиреоидные гормоны высвобождаются в результате протеолиза тироглобулина. Из клетки во внеклеточную жидкость выделяются Т4 и Т3. Монойодтирозин (МИТ) и дийодтирозин (ДИТ) остаются в клетке и подвергаются дейодированию. Высвобождаемый при этом йодид поступает в общее йодидное пространство. Секреция начинается в ответ на стимуляцию рецепторов плазматической мембраны ТТГ. Считают, что ТТГ-рецепторная реакция опосредуется образованием цАМФ, играющего роль второго медиатора в процессе сопряжения стимула с клеточным ответом.

Исследования, проведенные с помощью высокоразрешающей авторадиографии на электронно-микроскопическом уровне, выявили морфологию путей гормональной секреции в клетке. Исходные процессы включают поглощение, или эндоцитоз, глыбок коллоида, содержащего тироглобулин, микроворсинками апикальной мембраны. Коллоид в виде окруженных мембраной капелек переносится в цитозоль тиреоидной клетки. Считается, что коллоидные капельки затем фагоцитируются лизосомами, содержащими протеолитические ферменты. В результате гидролиза тироглобулина образуются свободные йодтирозины — МИТ и ДИТ, а также йодтиронины — Т3 и Т4. На этой стадии в клетке происходит любопытный избирательный процесс: йодтиронины избирательно секретируются из клетки в кровь, тогда как йодаминокислоты дейодируются ферментами, а высвобождаемый при этом йодид поступает в общее йодидное пространство железы и эффективно реутилизируется в синтезе нового тироглобулина. Только около 10% высвобождаемого йодида поступает в кровь. Йодтиронины также подвергаются дейодированию, но в нормальных. условиях функционирования щитовидной железы это происходит лишь в небольшой степени. Часть Т4 дейодируется в Т3, причем этот процесс ускоряется в условиях дефицита йодида.

Лизосомное переваривание коллоидных капель протекает быстро, и свободный гормон, меченный радиоактивным йодом, поступает в кровь уже через несколько минут после появления первых капель коллоида в верхней части клетки. Существуют данные, что в разных фолликулах движение гормона происходит с разной скоростью. Хотя основной процесс эндоцитоза и расщепления тироглобулина в фаголизосомах, по-видимому, одинаков во всех отделах щитовидной железы, но между фолликулами существует функциональная гетерогенность. Тироглобулин, синтезированный в ближайшие к секреции сроки, движется быстрее, чем более «старый» тироглобулин. Это составляет сущность так называемой гипотезы «новый—в первую очередь». Одной из причин этого служит, по-видимому, тот факт, что по мере созревания тироглобулина он становится более резистентным к протеолизу, вероятно, в результате «уплотнения» четвертичной структуры молекулы и труднее поддается секреторным процессам, чем позднее синтезированный тироглобулин. .[7]