5.4. Математическая зависимость «структура - токсичность»

Уже в 1870 г. была сформулирована гипотеза, согласно ко­торой ответная реакция биологической системы является функ­цией химической структуры вещества, которое на неё действует. Было показано, что зависимость «структура - активность» мож­но выразить математически с учётом изменений биологических ответных реакций при соответствующих небольших изменениях молекулярной структуры вещества. Количественные аспекты проблемы «структура - активность» были изучены в исследова­нии, проведенном в начале ХХ века Мейером и Овертоном. Согласно их данным биологическая активность веществ с родст­венными структурами находится в линейной зависимости от липофильных свойств молекул. Было предложено использовать коэффициент распределения между липидной и водной фазами для описания наркотического действия молекул простых орга­нических неэлектролитов.

Практически универсален метод, предложенный Хэнчем (количественный многопараметровый подход к взаимоотноше­нию «структура - активность»: QSAR). Он основан на идее, что любой вид биологической активности в пределах ряда структур­но-родственных химических соединений определяется суммой гидрофобных, электронных и стерических свойств молекул. Зависимость биологической активности веществ от их химиче­ской структуры может быть выражена уравнением:

где С - молекулярная концентрация, вызывающая ответ опреде­лённой величины со стороны биологической системы; Р - коэф­фициент распределения в системе октанол/вода; а - электронная константа Гаммета; E_s - стерическая константа Тафта.

Цифровая константа а характеризует электронный эффект заместителя на ядро и реактивный центр молекулы. Стерическая константа E_S представляет собой количественную меру общего пространственного эффекта заместителя на скорость химической реакции.

Связь, существующую между биологической активностью и токсичностью веществ, с одной стороны, и коэффициентом распределения в системе октанол/вода - с другой, можно объяс­нить следующим образом. Когда биологически активное вещест­во проникает в организм, оно переходит из внеклеточной жидко­сти в клетки, перемещаясь к месту своего непосредственного действия. Процесс проникновения через клеточную мембрану, эндоплазматический ретикулюм, а в некоторых случаях и через мембранные структуры органелл связан с рядом переходов молекул вещества из водной фазы в более или менее фиксиро­ванные органические связи. Скорость, с которой большая часть органических соединений проходит через биологические ткани, пропорциональна логарифму коэффициента распределения в системе органический растворитель/вода. Коэффициент распре­деления в системе октанол/вода выражает вероятность, с которой вещество достигнет места своего действия в клетке, и может служить математической моделью гидрофобного взаимодейст­вия между химическим соединением и биологическими систе­мами. При этом «очень гидрофильные» молекулы наталкиваются на липидные мембраны и не могут их преодолеть в силу малой растворимости в жирах. «Очень гидрофобные» молекулы вязнут в первой же липидной фазе и с большим трудом проходят в следующую водную фазу. Такие свойства молекул обусловли­вают параболическую форму связи биологического действия веществ с их коэффициентами распределения.

Связь между токсическим действием, электронными и стерическими константами можно объяснить тем, что биологиче­ская активность в той или иной мере связана с химической ак­тивностью вещества, которая, в свою очередь, определяется электронными и пространственными свойствами молекулы и поэтому может быть очень точно описана с помощью стерических и электронных констант.

Для описания токсического действия не всегда требуется применять одновременно все компоненты модели Хэнча. Биоло­гическое действие и токсичность некоторых генетических групп веществ можно определить с помощью одних лишь констант гидрофобности. Так обстоит дело с веществами, которые оказы­вают так называемое «физическое» действие, например, с произ­водными бензола.

Уравнения QSAR, основанные на принципе Хэнча, приме­нимы для групп веществ со сходной структурой и не имеющих замещающих групп, отличающихся по структуре от исследован­ных веществ. Метод Хэнча позволяет предсказывать фармацев­тические, биоцидные и токсические эффекты органических соединений с большой точностью.

В последние годы модель Хэнча и некоторые другие кон­станты, связанные с молекулярной структурой веществ, были использованы для описания токсического действия не только при однократном поступлении вещества в организм, но и в случаях, когда имеет место многократное, хроническое воздей­ствие небольших доз; эту модель также применяют для прогно­зирования безопасных уравнений содержания веществ в окру­жающей среде.