4.6.7. Различные биопревращения

Существуют также метаболические превращения, которые не могут быть отнесены ни к одному из вышеуказанных классов, например, раскрытие колец гетероциклических соединений или, наоборот, циклизация каких-нибудь веществ. Одни и те же химиче­ские соединения могут претерпевать различные метаболические превращения - как параллельно, так и последовательно. Пути превращения чужеродных веществ в организме сильно не схожи у различных лиц, а с течением времени изменяются и у одного и того же индивидуума. На метаболическую способность организма влия­ют генетические, физиопатологические, а также различные экзоген­ные факторы.

К сожалению, сведения о метаболизме большого количества соединений недостаточны. Пути метаболизма токсичных веществ приходится изучать в основном на животных. Сложная природа видовых различий в метаболизме чрезвычайно затрудняет интер­претацию экспериментальных результатов, а возможность их ис­пользования для оценки метаболизма у человека очень ограничена.

4.7. Пути выведения чужеродных веществ из организма

Пути и способы естественного выведения чужеродных со­единений из организма различны. По их практическому значе­нию они располагаются следующим образом: почки - кишечник -легкие - кожа.

Выделение токсичных веществ через почки происходит с по­мощью двух основных механизмов - пассивной диффузии и актив­ного транспорта.

В результате пассивной фильтрации в почечных клубочках об­разуется ультрафильтрат, который содержит многие токсичные вещества, в том числе неэлектролиты, в той же концентрации, что и в плазме. Весь нефрон можно рассматривать как длинную полупро­ницаемую трубку, через стенки которой происходит диффузный обмен между протекающей кровью и формирующейся мочой. Одновременно с конвективным потоком вдоль нефрона токсичные вещества диффундируют, подчиняясь закону Фика, через стенку нефрона обратно в кровь (так как внутри нефрона их концентрация в 3-4 раза выше, чем в плазме) по градиенту концентрации. Количе­ство вещества, которое покинет организм с мочой, зависит от ин­тенсивности обратной реасорбции. Если проницаемость стенки нефрона для данного вещества высокая, то на выходе концентрации в моче и в крови выровняются. Это означает, что скорость выведе­ния будет прямо пропорциональна скорости мочеобразования, а количество выводимого вещества будет равно произведению кон­центрации свободной формы яда в плазме на скорость диуреза

l = kv_m.

Это минимальное значение выведенного вещества.

Если стенка почечного канальца полностью непроницаема для токсичного вещества, то количество выделяемого вещества макси­мально, не зависит от скорости диуреза и равно произведению объема фильтрации на концентрацию свободной формы токсичного вещества в плазме:

l = kv_ф.

Реальное выведение ближе к минимальным значениям, чем к максимальным. Проницаемость стенки почечного канальца для водорастворимых электролитов определяется механизмами «неион­ной диффузии», т. е. пропорциональна, во-первых, концентрации недиссоциированной формы; во-вторых, степени растворимости вещества в липидах. Эти два обстоятельства позволяют не только прогнозировать эффективность почечной экскреции, но и управ­лять, хотя и ограниченно, процессом реасорбции. В почечных канальцах неэлектролиты, хорошо растворимые в жирах, путем пассивной диффузии могут проникать в двух направлениях: из канальцев в кровь и из крови в канальцы. Определяющим фактором почечного выделения является концентрационный индекс (К):

К = С_{в моче}/ С_{в плазме},

где С - концентрация токсического вещества. Значение К < 1 свиде­тельствует о преимущественной диффузии веществ из плазмы в мочу, при значении К > 1 - наоборот.

Направление пассивной канальцевой диффузии ионизирован­ных органических электролитов зависит от рН мочи: если канальце-вая моча более щелочная, чем плазма, в мочу легко проникают слабые органические кислоты; если реакция мочи более кислая, в нее проходят слабые органические основания.

Кроме того, в почечных канальцах осуществляется активный транспорт сильных органических кислот и оснований эндогенно­го происхождения (например, мочевой кислоты, холина, гистамина и пр.), а также чужеродных соединений сходной с ними структуры с участием тех же переносчиков (например, чужерод­ных соединений, содержащих аминогруппу).

Металлы выделяются преимущественно почками не только в свободном состоянии, если они циркулируют в виде ионов, но и в связанном, в виде органических комплексов, которые подвергаются клубочковой ультрафильтрации, а затем через канальцы проходят путем активного транспорта.

Выделение токсичных веществ, поступивших перорально, на­чинается уже в полости рта, где в слюне обнаруживаются многие электролиты, тяжелые металлы и т. д.

Большинство металлов, задерживающихся в печени, может свя­зываться с желчными кислотами (марганец) и с желчью выделяться через кишечник.

Таким образом, удалению через кишечник с калом подвергают­ся вещества: 1) не всосавшиеся в кровь при их пероральном поступ­лении; 2) выделенные с желчью из печени; 3) поступившие в ки­шечник через мембраны его стенки. В последнем случае основным способом транспорта ядов служит пассивная их диффузия по гради­енту концентрации.

Большинство летучих неэлектролитов выделяется из организма в основном в неизменном виде с выдыхаемым воздухом. Начальная скорость выделения через легкие газов и паров определяется их физико-химическими свойствами: чем меньше коэффициент растворимости в воде, тем быстрее происходит их выделение, особенно той части, которая находится в циркулирующей крови. Выделение их фракции, депонированной в жировой ткани, задер­живается и происходит гораздо медленнее, тем более, что это коли­чество может быть очень значительным, так как жировая ткань может составить более 20 % от общей массы человека. Например, около 50 % поступившего ингаляционным путем хлороформа выделяется в течение первых 8-12 ч, а остальная часть - во второй фазе выделения, которая продолжается несколько суток.

Многие неэлектролиты, подвергаясь медленной биотрансфор­мации в организме, выделяются в виде основных продуктов распа­да: воды и углекислоты, которая выходит с выдыхаемым воздухом. Через кожу, в частности с потом, выходят из организма многие вещества - неэлектролиты, а именно: этиловый спирт, ацетон, фенолы, хлорированные углеводороды и пр. Однако, за редким исключением (например, концентрация сероуглерода в поте в несколько раз выше, чем в моче), общее количество удаляемого таким образом токсичного вещества невелико и не играет существенной роли.

При кормлении грудью возникает опасность попадания с моло­ком некоторых жирорастворимых токсичных веществ в организм ребенка, в особенности пестицидов, органических растворителей и их метаболитов.