4.6.2. Окисление, катализируемое немикросомными ферментами (немикросомальное окисление)

Окисление может катализироваться ферментами, присутст­вующими в митохондриях, растворимой фракции цитоплазмы или в плазме.

Примером может служить окисление первичных аминов в альдегиды аминоксидазой:

К этому же классу реакций биотрансформации относится окисление этанола и других спиртов алкогольдегидрогеназой (АДГ) в присутствии НАД (никотинамидадениндинуклеотид). Указанные реакции являются процессами, в результате которых малотоксичное вещество превращается в более токсичное, чем исходное. Такое явление называется летальным синтезом.

Яркий пример такого рода превращения - метаболизм мети­лового спирта, токсичность которого полностью определяется продуктами его окисления - формальдегидом и муравьиной кислотой:

Метаболизм этилового спирта начинается с образования ацетальдегида, который по крайней мере на порядок токсичней исходного продукта:

Тяжесть отравления этиленгликолем прямо пропорциональ­на степени окисления его до щавелевой кислоты:

4.6.3. Реакции восстановления, катализируемые микросомными ферментами (микросомальное восстановление)

В микросомальной фракции гепатоцитов содержатся фер­менты, не только окисляющие, но и чуже­родные восстанавливающие органические соединения.

Ароматические нитросоединения восстанавливаются в ами­ны с промежуточным образованием гидроксиаминов с помощью микросомных ферментов в присутствии НАДФ в отсутствие кислорода.

Нитробензол восстанавливается таким образом в анилин:

Микросомные азоредуктазы катализируют восстановление азопроизводных в амины.

Например, n-диметиламинбензол восстанавливается в диме-тилфенилендиамин и анилин:

Микросомные ферменты могут также дегидрогалогениро-вать посторонние вещества по восстановительному механизму, например, ДДТ превращается в ДДЭ:

4.6.4. Немикросомальное восстановление

Реакции восстановления, катализируемые немикросомными ферментами, включают:

• восстановление дисульфидов в меркаптаны;

• восстановление гидроксамовых кислот в амиды;

• восстановление N-оксидов в амины;

- дегидроксилирование ароматических или алифатических гидроксипроизводных.

4.6.5. Гидролиз, катализируемый микросомными и немикросомными ферментами

Эстеразы и амидазы, присутствующие в различных компо­нентах клетки и в плазме, катализируют гидролиз многих слож­ных эфиров и аминов. Алифатические нитрилы могут гидроли-зоваться с образованием цианид-иона С№:

4.6.6. Конденсация

Конденсация чужеродных веществ или их метаболитов с различными эндогенными субстратами обычно дает более по­лярные производные, которые легко выводятся из организма с мочой или желчью. Основными реакциями являются следую­щие:

1. Конденсация с глюкуроновой кислотой. Как и большинст­во реакций конденсации, эта реакция протекает в две фазы. Сначала синтезируется донор глюкуроновой кислоты (уридин­дифосфат-а-Б-глюкозидуроновая кислота). Затем следует связы­вание глюкуроновой кислоты с чужеродным веществом или его метаболитом. Синтез донора катализируется ферментами рас­творимой фракции цитоплазмы, а связывание глюкуроновой кислоты - микросомными ферментами. Глюкуроновые конден­саты обычно классифицируют следующим образом:

а) О-глюкурониды, образованные из фенольных производных, спиртов, карбоновых кислот и гидроксиламинов;

б) N-глюкурониды, образованные из ароматических производных;

в) S-глюкурониды, образованные из меркаптановых производных.

2. Сульфоконденсация. Донор - аденозил-з-фосфат-5-фосфосульфат, который передает свою сульфогруппу с помощью сульфотрансферазы фенольному производному, спирту или амину.

3. Метилирование. Метильная группа передается от з-аденозилметио-нина аминопроизводному фенола или меркапто-группе. В метильные производные могут быть превращены также некоторые неорганические вещества, например, Se.

4. Ацетилирование. В этой реакции посредником является конфермент А. В процесс вовлекаются главным образом арома­тические амины, сульфонамиды и производные гидразина.

5. Конденсация с глицином. Ароматические кислоты, на­пример, бензойная, при конденсации с глицином образуют гип-пуровую кислоту или ее гомологи. Посредники в данной реакции АТФ (аденозинтрифосфат) и конфермент А.

6. Конденсация с глутатионом. Различные ароматические соединения, например, бензол, нафталин, полициклические углеводороды, образуют с глутатионом премеркаптуровые ки­слоты, которые представляют собой продукты взаимодействия с L-ацетилцистеиновой фракцией глутатиона;

7. Конденсация с серой. Эта реакция квазиселективно затра­гивает цианидную группу, которая соединяется с серой тиосуль­фата с образованием тиоцианата: