4.6. Биотрансформация токсичных веществ

Большинство чужеродных органических, а также некоторые неорганические вещества, претерпевают в организме метаболи­ческие превращения благодаря катализу внутри- и внеклеточны­ми ферментами. Эти реакции обычно приводят к образованию производных, молекулы которых более полярны, чем у исход­ных веществ, поэтому они легче выводятся из организма. Все ткани, в том числе клетки печени, почек, кишечника и плаценты, обладают способностью (различной у разных органов) к метабо­лизму посторонних веществ, но основным местом биотрансфор­мации является печень, и, в частности, клетки паренхимы.

Биотрансформация катализируется в соответствии с химиче­ской структурой чужеродного вещества ферментами, находящи­мися в различных компонентах клетки (растворимая фракция цитоплазмы, эндоплазматическая сеть, митохондрии, лизосомы, ядро и т. д.). Многие реакции катализируются ферментами глад­кой эндоплазматической сети (микросомы).

При биотрансформации, претерпеваемой чужеродными веще­ствами в организме, могут быть выделены реакции двух типов:

1. реакции фазы I, в основном окисление, восстановление и гидролиз;

2. реакции фазы II, представляющие собой биосинтетиче­ские реакции конденсации, с помощью которых чужеродные вещества или их метаболиты, образующиеся по реакциям фазы I, соединяются с эндогенными субстратами.

Сами реакции фазы I могут быть, в свою очередь, разделены на два подкласса: катализируемые микросомными ферментами (ферментами эндоплазматической сети) и немикросомными ферментами.

4.6.1. Реакции окисления, катализируемые микросомными ферментами (микросомальное окисление)

Окисление может быть схематически представлено следую­щим образом:

Для реакции нужны молекулярный кислород и электроны. Один из атомов молекулы О₂ включается в чужеродное вещест­во, а другой восстанавливается с образованием молекулы воды. По этой причине а ферменты, катализирующие эти реакции, из­вестны как монооксигеназы (МО) или оксидазы смешанной функции.

Детальный механизм этой реакции до сих пор не выяснен полностью, но установлено, что гемопротеид, ингибированный оксидом углерода и известный под названием цитохром Р-450, играет центральную роль при окислении. Простейший детокси-цирующий цикл заключается в следующем (рис. 9).

Попавшие в организм экзогенные чужеродные вещества (RH) соединяются с альбумином (А) и в виде комплекса (RHA) транспортируются в печень. Часть из них может попадать в печень в свободном виде. Здесь на цитохроме Р-450 в мембранах эндоплазматической сети гепатоцита происходит окисление ксенобиотика. Цитохром Р-450 - это сложный белок, состоящий из двух частей: апофермента - собственно белковой части и про-стетической группы - гема. Апофермент выполняет регулятор-ную функцию и может связывать сотни самых различных соеди­нений. Гем обладает способностью переводить молекулярный кислород из неактивной формы и использовать его в реакциях окисления, которых насчитывается несколько десятков. Он работает в составе окислительно-восстановительной цепи, по­ставляющей необходимые для активации кислорода электроны. В качестве поставщика последних выступает метаболит гликоге­на - восстановленный никотинамидаденинди-нуклеотидфосфат (НАДФН).

Концентрация цитохрома Р-450 варьирует от одной ткани к другой и обычно выше всего в печени, что объясняет, по крайней мере частично, высокую метаболическую способность печени по отношению к большинству чужеродных веществ. Сам цитохром может быть ингибирован различными чужеродными веществами с образованием денатурированной формы цитохрома Р-420, не способного к участию в окислении.

Рис. 9. Схема механизма окисления гидрофобных веществ цитохромом Р-450: 1Ш - гидрофобное вещество; А - альбумин; ЯОН - окисленное гидрофобное вещество

Примеры микросомальных реакций окисления:

- гидроксилирование ароматических соединений (например, бензола в фенол) с образованием промежуточного метаболита - эпоксибензола:

- гидроксилирование алифатических заместителей в арома­тических соединениях, например, н-пропилбензола в этилфенил-карбинол.

- гидроксилирование алициклических соединений, напри­мер, образование циклогексанола из циклогексана.

- окислительное О-дезалкилирование, например, 4-нитроанизола в 4-нитрофенол.

- окислительное N-дезалкилирование, например, деметили-рование диметилформамида в монометилформамид.

- S-дезалкилирование, например, деметилирование тиоэфиров

- окислительное десульфирование, например, превращение паратиона в параоксон