Факторы риска поражения ЖКТ при применении НПВС
(Шептулин А.А., 1999)
•Длительность применения НПВС
•Наличие в анамнезе язвенной болезни, желудочно- кишечных кровотечений ( риск в 14-17 раз по сравнению
сконтролем)
•Возраст старше 60 лет (риск выше в 4 раза по сравнению
сконтролем)
•Большие дозы НПВС (?)
•Селективность НПВС по отношению к ЦОГ-2
•Одновременный прием ГКС, антикоагулянтов
•Ассоциация с H. рylori (?)
•Тяжелые сопутствующие заболевания (ХСН)
•Злоупотребление алкоголем
Риск возникновения НПВС- гастропатий
•Пироксикам
•Кеторолак
•Индометацин
•Напроксен
• Ибупрофен |
Снижение |
|
|
• Нимесулид, мелоксикам, коксибыриска |
|
Концепция двух изоформ ЦОГ (Vane и соавт.1994)
Физиологические стимулы
Активность ЦОГ-1
PGE2 PGI2 TXA2
Гастропротекция Функция тромбоцитов
Функция почек
Регуляция микроциркуляции
Медиаторы воспаления (ИЛ-1, ФНО)
Экспрессия ЦОГ-2
PGE2
Воспаление
•Боль
•Лихорадка
•Отек
•Покраснение
•Нарушение функции
Вал = валин Арг = аргинин
АК = арахидоновая кислота
Гидрофильный (ЦОГ-2-специфичный)
канал
Липидный двойной слой клеточной мембраны
ЦОГ-2
Пероксидаза |
Гидрофобный |
|
523 |
||
(НПВП) канал |
Вал
Циклооксигеназа
Арг
АК
Kurumbail RG et al. Nature 1996; 384: 614-8
Арг = аргинин |
ЦОГ-1 |
АК = арахидоновая кислота |
Гидрофильный |
Пероксидаза |
Гидрофобный |
|
523 |
|||
(ЦОГ-2-специфичный) |
(НПВП) канал |
||
канал |
|
|
|
недоступен в ЦОГ-1 |
Изолейцин |
|
|
|
|
Циклооксигеназа |
Арг
Липидный |
АК |
двойной слой |
|
клеточной |
|
мембраны |
|
Kurumbail RG et al. Nature 1996; 381: 614-8
«Новая» классификация НПВС с учетом селективности в отношении ингибиции изоформ ЦОГ
•СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-1 (аспирин в низких дозах)
•НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 (большинство НПВС)
•СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 (мелоксикам, набуметон, этодолак, нимесулид)
•ВЫСОКОСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб)
Фармакодинамика целекоксиба: агрегация тромбоцитов под действием |
|||||||
|
|
|
арахидоновой кислоты |
|
|
||
|
|
|
Целекоксиб ( 600 мг два раза в день) |
|
|||
|
|
по сравнению с диклофенаком (75 мг два раза в день ) |
|||||
|
|
|
и ибупрофеном (800 мг три раза в день) |
|
|||
|
|
|
Плацебо (n=14) |
|
Диклофенак, 75 мг |
||
|
|
|
Целебрекс, 600 мг |
|
два раза в день (n=12) |
||
|
|
|
|
Ибупрофен, 800 мг |
|||
|
|
|
два раза в день (n=12) |
||||
|
|
20 |
три раза в день (n=13) |
||||
|
|
|
|
||||
% |
|
|
|
|
|
|
|
(Среднее изменение + SE) |
0 |
|
|
|
|
|
|
Агрегация тромбоцитов - |
|
|
|
|
|
||
- 20 |
|
|
|
|
|
||
- 40 |
|
|
|
|
|
||
- 60 |
|
|
|
|
|
||
- 80 |
|
|
|
|
|
||
-100 |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
||
|
|
До |
-2 0 2 4 |
6 |
- 2 0 |
2 |
4 6 |
|
|
прие |
День 1 (час.) |
|
День 8 (час.) |
|
|
|
|
ма |
|
|
|
|
|
Mengle-Gaw L et al. Arthritis & Rheum 1997: 40(9) Suppl: 374A
Целекоксиб: нежелательные лекарственные реакции, связанные с геморрагическим синдромом (Североамериканские исследования при артрите)
|
Плацебо |
Целекоксиб |
НПВП |
Побочное явление |
(n=1864) |
200-400 мг/сут. |
(n=2098) |
Любое |
1,6 |
1,7 |
3,8* |
кровотечение |
|||
Анемия |
0,4 |
0,5 |
1,6* |
Экхимозы |
0,3 |
0,3 |
1,0** |
*p<0,001 по сравнению с Целекоксибом
**p=0,015 по сравнению с Целекоксибом
Частота образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки - 12-я недель
Целекоксиб - Клинические испытания III фазы по ЖК безопасности при РА и ОА
% Больных с язвами
30
25 |
|
|
* Достоверные отличия от всех остальных |
70/283* |
|||||||||||||
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
лечебных групп: Р<0,001 |
|
|
|
|
|
|
||||||||
20 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
15 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10 |
|
|
|
|
|
|
|
|
19/295 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
8/130 |
|
|
|
|
|||
5 |
|
8/205 |
8/164 |
|
16/303 |
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Плацебо |
Целебрекс, |
Целебрекс, |
Целебрекс, |
Целебрекс, |
Напроксен, |
|||||||||||
|
|
|
|
50 мг |
|
100 мг |
|
200 мг |
|
400 мг |
|
500 мг |
|||||
Клинические испытания III фазы по ЖК безопасности по данным эндоскопии
Частота образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки - 6 месяцев
Больные с язвами (%)
25
20
* P < 0.001
15 |
* |
10
5
0
Целебрекс, 200 мг |
Диклофенак SR, 75 мг |
два раза в день |
два раза в день |
(n=212) |
(n=218) |
Geis GS et al. Arthritis & Rheum 1998: 41 (9) Suppl: 1699A.