Болезнь гоше (наследственный дефицит активности

Β-ГЛЮКОЦЕРЕБРОЗИДАЗЫ)

Шатохин Ю.В., Гранкина Е.А., Снежко И.В., Дегтярева Е.В., Морданов С.В., Отливщикова В.С.

Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону

Болезнь Гоше — наиболее частая форма наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления. В основе заболевания — наследственный дефицит активности β-глюкоцереброзидазы — лизосомного фермента, участвующего в деградации продуктов клеточного метаболизма. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному пути, встречается с частотой от 1:40 000 до 1: 60 000 у представителей всех этнических групп; в популяции евреев Ашкенази частота этого заболевания достигает 1: 450 генетическую основу составляют мутации гена глюкоцереброзидазы, локализующегося в регионе q21 на хромосоме 1. К настоящему времени идентифицировано более 200 мутаций, из которых 4 являются наиболее частыми и составляют около 90 % всех мутаций в популяции пациентов с болезнью Гоше. Присутствие двух мутантных аллелей гена (гомозиготное наследование) ассоциируется со снижением (или отсутствием) каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению неутилизированных липидов в цитоплазме клеток [1,2].

Глюкоцереброзидаза содержится во всех клетках организма, однако дефицит этого фермента имеет наибольшее значение для антигенперерабатывающих макрофагов, поскольку важной функцией этих клеток-«мусорщиков» является деградация клеток крови, закончивших свой жизненный цикл.^2,4 Отсутствие или низкая активность кислой β-глюкоцереброзидазы приводят к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления, или клеток Гоше, — крупные элементы, размером от 20 до 100 мкм с небольшим, эксцентрично расположенным ядром и обильной цитоплазмой, имеющей типичный «сморщенный» или полосатый вид [2,3].

Следствием функциональной перегрузки макрофагов являются: 1) аутокринная стимуляция моноцитопоэза и увеличение абсолютного количества макрофагов, что проявляется гепато- и спленомегалией, инфильтрацией макрофагами костного мозга, легких и других органов; 2) нарушение многих физиологических функций макрофагов, в т. ч. регуляции кроветворения и метаболизма костной ткани, что предположительно лежит в основе цитопенического синдрома и поражения костно-суставной системы. В патогенезе многообразных клинических проявлений болезни Гоше играют важную роль патологические эффекты провоспалительных цитокинов (IL-1, TNF-α, IL-6) и цитотоксических медиаторов (активные формы кислорода, нитроксид, протеолитические ферменты, компоненты комплемента), которые секретируются активированными макрофагами, перегруженными липидами. В соответствии с наличием и особенностями вовлечения ЦНС выделяются три типа болезни Гоше[1,3].

Болезнь Гоше — системное заболевание, характеризующееся однотипными клиническими проявлениями (гепато- и спленомегалия, цитопения, поражение костей), но исключительно гетерогенным клиническим течением.

Степень спленомегалии варьирует в широких пределах (от 5- до 80-кратного увеличения, масса — от 300 г до 10 кг). При УЗИ селезенки могут определяться очаговые поражения, обусловленные перенесенными ранее инфарктами, большинство из которых протекает бессимптомно.

Гепатомегалия наблюдается у 80—90 % пациентов с болезнью Гоше I типа. Объем печени увеличивается в 2—4 раза, что значительно меньше, чем степень увеличения селезенки. От 30 до 50 % больных имеют небольшое повышение активности сывороточных аминотрансфераз, обычно до 2 норм, остальные показатели функции печени, как правило, не страдают. Стандартная биопсия печени всегда обнаруживает клетки Гоше, которые содержатся в виде агрегатов в синусоидах или диффузно распределены во всех зонах и дольках, представленных в биоптате[1,4].

Наиболее частым и ранним проявлением цитопенического синдрома служит тромбоцитопения, сопровождающаяся спонтанным геморрагическим синдромом в виде подкожных гематом, кровоточивости слизистых оболочек и длительными кровотечениями после малых оперативных вмешательств. Позднее развиваются анемия и нейтропения[3,4].

Поражение костей характеризуется исключительной вариабельностью проявлений — от бессимптомной остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей (так называемые колбы Эрленмейера) до тяжелейшего остеопороза с множественными патологическими переломами[2,4].

Представляет интерес 2 клинических наблюдения.

Пациент М., 80лет, поступил в клинику с жалобами на слабость, недомогание, одышку при выполнении привычной физической нагрузки, сухость во рту, расстройство сна, онемение пальцев ног. Из анамнеза известно, что впервые в сентябре 2009года при обследовании по поводу катаракты в анализах крови были выявлены изменения: тромбоцитопения (76,0 х 10⁹), лимфоцитопения (15%), при нормальном уровне лейкоцитов, а также ускорение СОЭ. При обследовании у гематолога в миелограмме от 16.09.09: костный мозг полиморфноклеточный, представлен всеми ростками гемопоэза. Отмечается раздражение клеток эритрона и угнетение тромбопоэза. При УЗИ органов брюшной полости от 29.06.09 – признаки спленомегалии. Наблюдался и лечился по поводу панцитопении с диагнозом миелодиспластический синдром в связи с изменениями в костном мозге. В повторной миелограмме умеренное увеличение количества бластов до 4,6%, миелоцитов до 25,1%, палочкоядерных нейтрофилов до 26,9%; признаки дисэритропоэза, дисмегакариоцитопоэза; задержка созревания нейтрофилов. При мониторинге миелограммы опытным морфологом 7июля 2010г. обнаружены клетки Гоше. Учитывая симптомокомплекс – панцитопения, спленомегалия, диффузные изменения печени по данным УЗИ, клиническую картину, генетиком медуниверситета с целью исключения болезни Гоше была рекомендована энзимодиагностика в медико-генетическом центре г. Москвы. Диагноз был верифицирован данными энзимодиагностики от 14.07.2010г. бета -Д- галактозидаза 154,.6нмоль\мгч.(норма 98,1-237,9). Бета-Д-глюкозидаза -3,7 нмоль\мгч (4,7-18,6). хитотриозидаза -1728 нмоль\л(5,5-198,3нмоль\л).

Лечение болезни Гоше заключается в пожизненном назначении заместительной ферментной терапии рекомбинантной глюкоцереброзидазой (имиглюцераза, Церезим).

Цели лечения включают: 1) предупреждение необратимого поражения костно-суставной системы и других жизненно важных органов (печень, легкие, почки); 2) регресс или ослабление цитопенического синдрома, 3) сокращение размера селезенки и печени. Контроль эффективности заместительной ферментной терапии включает мониторинг показателей гемограммы, биохимии крови, в т. ч. определение суррогатного маркера активности макрофагов — сывороточной хитотриозидазы; определение размера селезенки и печени; оценку состояния костно-суставной системы (денситометрия, МРТ, рентгенография костей 1 раз в 1—2 года). При достижении поставленных целей назначается поддерживающее лечение Церезимом в дозе 10—15 ЕД/кг в виде инфузии 2 раза в месяц (пожизненно).

Глубокая панцитопения, ассоциированная с неэффективным гемопоэзом, у нелеченного больного с болезнью Гоше в отсутствии других причин цитопенического синдрома, явилась показанием для назначения заместительной ферментной терапии Церезимом, доза – 800ед/инфузия х 2раза в месяц. В настоящее время пациент получает заместительную терапию Церезимом, на фоне которой уровень Нв 110- 117г\л, тромбоцитов 100- 120х109\л, лейкоцитов 2,3-3,1х109\л.

Случай интересен и возрастом, в котором выявлено заболевании, и сроком наблюдения – стабильным состоянием в течение 4 лет.

Пациент Д., 45 лет, житель города Ростова-на-Дону, поступил в отделение гематологическое 21.05.2013г. Исходно состояние пациента при поступлении расценивалось как средней степени тяжести. Беспокоили жалобы на общую слабость, быструю утомляемость, боли и ограничение подвижности в крупных суставах, чувство тяжести в животе. Из анамнеза заболевания стало известно, что в возрасте 2-х лет в г.Санкт-Петербурге верифицирован диагноз болезни Гоше. В 11 лет выполнена спленэктомия. С 20 лет отмечалась прогрессия диффузного остеопороза, в последующем развитие переломов правого тазобедренного сустава, правого локтевого сустава, правого коленного сустава, компрессионных переломов грудных позвонков. В 2003 году эпизод желудочно-кишечного кровотечения на фоне обострения язвенной болезни желудка.

Специфической терапии (препаратами глюкоцереброзидазы) пациент не получал. Около 4-х лет назад при консультации медицинского генетика от дообследования в условиях ЛПУ г. Москвы и внесения в регистр на получения препарата больной отказался. Последнее стадирование заболевания около 5 лет назад. С целью купирования болевого суставного синдрома длительно принимал НПВС (найз).

При поступлении в клинику обращало на себя внимание наличие гепатомегалии (край печени пальпировался на уровне пупка), умеренно выраженной иктеричности склер и кожи (общий билирубин 151 мкмоль/л), ненапряженного асцита. В лабораторных анализах выявлена макроцитарная гиперхромная анемия (обусловленная дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты), тромбоцитопения 2 степени (51,8*10⁹\л), тенденция к лейкоцитозу до 14,5*10⁹\л; повышение трансаминаз и щелочной фосфатазы. С целью коррекции анемического синдрома пациенту было назначено в/в введение цианкобаламина и фолиевой кислоты внутрь. Учитывая лабораторные признаки синдрома холестаза (щелочная фосфатаза 1349 ед/л, ГГТП 101 ед/л), был назначен урсосан 1500 мг/сут внутрь. В миелограмме описано большое количество клеток Гоше, признаки дисэритропоэза.

Значительное ухудшение с 26.05.13 в виде быстрого нарастания общей слабости, появления тошноты и чувства тяжести в правом подреберье, потемнения мочи, прогрессии печеночной и печеночно-клеточной недостаточности, отечно-асцитического синдрома, позже - явлений печеночной энцефалопатии. В лабораторных анализах от 27.05.13 отмечалось прогрессирующее нарастание гипербилирубинемии (до 442,3мкмоль/л), трансаминаз (АСТ 432 ед/л, АЛТ 430 ед/л). В коагулограмме обращало на себя внимание тенденция к гипокоагуляции (повышение показателей АЧТВ, протромбинового времени, МНО) в сочетании с высокими цифрами Д-димер и РФМК, что свидетельствовало о декомпенсации хронического ДВС-синдрома. 28.05.13 выполнены следующие исследования: ФГДС — эзофагит, варикозное расширение вен пищевода 2 степени, поверхностный гастрит, эрозивный бульбит. СРКТ органов грудной клетки и брюшной полости — гепатомегалия, асцит, левосторонний гидроторакс, эктазия желчного пузыря, камней в желчном пузыре и внутрипеченочных желчных протоках не визуализировалось, портальная вена 13 мм. От в/в болюсного введения контраста воздержались, учитывая имеющуюся печеночную недостаточность. Проводилась необходимая дезинтоксикационная, гепатопротективная, метаболическая терапия, инфузии альбумина, СЗП, сеансы плазмафереза. Однако состояние прогрессивно ухудшалось, нарастала печеночная недостаточность. В связи с нарастающей дыхательной недостаточностью 2.06.13 пациент был переведен на ИВЛ. 3.06.13 по cito выполнены повторно СРКТ органов грудной клетки и брюшной полости. По данным СРКТ явления отека легких, гипостатической пневмонии, левостороннего гидроторакса (количество жидкости без значимой динамики по сравнению с предыдущим исследованием), описаны очаговые изменения в легких, подозрительные на пневмонию, ассоциированную с атипичными возбудителями (пневмоцисты?); нарастание асцита, гепатомегалия без динамики, эктазия желчного пузыря, камней в желчном пузыре и внутрипеченочных желчных протоках не визуализировалось, портальная вена 13-14 мм, данных в пользу тромбоза портальной вены, печеночных вен не получено. От в/в болюсного введения контраста воздержались, учитывая имеющуюся печеночно-почечную недостаточность. Дополнительно выполнено УЗИ — нижняя полая вена, подвздошные вены проходимы, данных в пользу тромбоза портальной вены и печеночных вен не получено. Несмотря на проводимую терапию, состояние пациента оставалось крайне тяжелым, прогрессировала полиорганная недостаточность, 5.06.13 — нарастание отечного синдрома, дыхательной недостаточности, нестабильность гемодинамики, развитие анурии, остановка сердечной деятельности и дыхания.

Учитывая клинико-лабораторную картину заболевания, выставлен диагноз, который в дальнейшем подтвердился на вскрытии:

Основной: болезнь Гоше. Сопутствующие заболевания: Гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь. Дистальный пептический эзофагит тип В. Хронический эрозивный гастродуоденит, обострение. Язвенная болезнь желудка (анамнестически). Хронический простатит вне обострения. Мочекаменная болезнь. Хронический калькулезный пиелонефрит вне обострения. Образование (аденома?) левого надпочечника.

Осложнения: цирроз печени, класс С по Чайлд-Пью. Печеночная недостаточность. Асцит, анасарка, левосторонний гидроторакс. Синдром внутрипеченочного холестаза. Синдром цитолиза. Синдром печеночно-клеточной недостаточности. Печеночная энцефалопатия. Вторичная витамин-К-зависимая коагулопатия. Хронический ДВС-синдром, декомпенсация. Пресинусоидальные и постсинусоидальные тромбозы в системе портальной и печеночных вен. Синдром портальной гипертензии. Варикозное расширение вен пищевода 2 степени. Варикозной расширение геморроидальных вен. Состояние после спленэктомии (1979 г.). Анемия хронического заболевания (витамин-В12-дефицитная, фолиево-дефицитная, эритропоэтин-зависимая, обусловленная секвестрацией эритроцитов в печени). Тромбоцитопения. Вторичный диффузный остеопороз, очаговый остеосклероз с поражением позвоночника, правого тазобедренного сустава, правого локтевого сустава, правого коленного сустава. Патологические компрессионные переломы Th4, аномалии развития клиновидного позвонка Th 3, бабочковидных Th6-Th7-Th9. Выраженные дегенеративно-дистрофические изменения костных структур. Консолидированный перелом верхней трети правой большеберцовой кости. Консолидированный перелом суставной поверхности латерального мыщелка правой большеберцовой кости. Консолидированный перелом правого тазобедренного сустава. Консолидированный перелом правого локтевого сустава. Вторичный иммунодефицит по смешанному типу. Двусторонняя внутрибольничная гипостатическая пневмония. Состояние после ИВЛ (со 2.06.13). Вторичная нефропатия с нефротическим синдромом. Острая почечная недостаточность. Прогрессирующая полиорганная недостаточность. Легочно-сердечная недостаточность 2-3 ст. Отек легких. Отек и набухание головного мозга. Асистолия.

Наблюдение демонстрирует течение заболевания без проведения специфической терапии с присоединением всевозможных осложнений и ранней гибелью пациента. Список литературы:

1. Лукина Е. А. Болезнь Гоше. Санкт-Петербург. Литтерра. 2011 г.- 64 с.

2. Питер П. Тот, Кевин К. Мэки Нарушения липидного обмена: Санкт-Петербург, ГЭОТАР-Медиа, 2010 г.- 282 с.

3. Наследственные болезни: — Санкт-Петербург, Эксмо, 2010 г.- 704 с.

4. Генри М. Кроненберг, Шломо Мелмед, Кеннет С. Полонски, П. Рид Ла Ожирение и нарушения липидного обмена: Москва, Рид Элсивер, ГЭОТАР-Медиа, 2010 г.- 264 с.