Маркеры тубуло-интерстициального фиброза при хроническом гломерулонефрите

Садовничая Н.А., Батюшин М.М., Сарвилина И.В., Пасечник Д.Г.

Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону

Введение: Согласно регистру ERA-EDTA хроническийгломерулонефрит (ХГН) в 14% случаев является причиной хронической почечной недостаточности (ХПН) в странах Европы. Из всех гломерулярных заболеваний почек на долю гломерулонефрита приходится 10-15%. Причем у большинства пациентов, а это 80-90 % всех случаев, наблюдается латентное начало заболевания, выявляемое случайно в ходе клинико-лабораторного обследования по изменениям в моче. Одной из основных проблем современной нефрологии является изучение механизмов прогрессирования заболеваний почек с развитием в конечном итоге хронической почечной недостаточности. При изучении различных экспериментальных моделей тубулоинтерстициального фиброза (ТИФ) было доказано, что именно выраженность диффузных тубулоинтерстициальных изменений определяет резистентность к патогенетической терапии и ускоренное прогрессирование почечной недостаточности как при гломерулопатиях, так и при интерстициальных болезнях почек.

Самым распространенным в мире видом гломерулонефрита является IgA-нефропатия (IgAN), или болезнь Берже: заболеваемость оценивается как 5 случаев на 100 000 населения. В европейской, североамериканской и австралийской популяциях его частота достигает 10–12% всех гломерулонефритов, а в азиатской — до 30%. Впервые IgA-нефропатия была описана в 1968 г. Berger и Hinglais под названием «межкапиллярныеотложения IgA-IgG» на основании 55 случаев нефропатии с «идиопатическим отложением IgA в мезангии». Взаимодействие макромолекул IgA с рецепторами на мезангиальных клетках вызывает провоспалительную и профибротическую трансформацию мезангиума. Кроме того, это вызывает увеличение секреции компонентов экстрацеллюлярного матрикса и провоспалительных цитокинов, которые увеличивают экспрессию мезангиальными клетками рецепторов к IgA. У больных IgA-нефропатией увеличенная продукция интерлейкинов 2 и б (ИЛ-2, ИЛ-б) и ФНО-а может приводить к непосредственному увеличению секреции ИЛ-10, который способен повышать число IgA-продуцирующих В-лимфоцитов костного мозга.

Кроме того, мезангиальные клетки секретируют трансформирующий фактор роста ТФР-(3). Этот цитокин ингибирует пролиферацию В- и Т-лимфоцитов, экспрессию адгезивных молекул, синтез провоспалительных цитокинов, ИЛ-2. Одновременно с противовоспалительными эффектами оказывает выраженное просклеротическое действие за счет стимуляции пролиферации фибробластов, продукции металлопротеиназ. Локализация ТФР-3 в ткани почек коррелирует с тяжестью тубулоинтерстициального повреждения при IgA-нефропатии. Показано, что экспрессия ТФР-3 и его рецептора на мезангиальных клетках увеличивается при гломерулярных заболеваниях. Дальнейшее изучение выделенной Berger и соавт. патологии показало разнородность этой группы нефритов и возможность тяжелого и быстропрогрессирующего течения заболевания.

В последнее время отмечается увеличение частоты встречаемости фокально-сегментарного гломерулосклероза, что, вероятно, связано с новыми этиологическими и экологическими факторами. Впервые ФСГС был описан в 1957 г. Rich. С тех пор были опубликованы сотни случаев с клинической и гистологической характеристикойФСГС, преследовавшие цель раскрыть патогенетические механизмы. Однако, несмотря на накопленный опыт, нет надёжных клинических или морфологических признаков, способных предсказать результаты лечения фокально-сегментарного гломерулосклероза. У больных ФСГС обнаружено повышение концентрации многих цитокинов. Но самым значимымфактором в патогенезе ФСГС рассматривают фактор проницаемости (ФП), который, как считают,является продуктом Т-клеток.Изменение структуры подоцита и его функции– явный фактор развития ФСГС.Определение подоцитов в моче отмечалось у больных в активную стадию заболевания. Синаптоподин, один из компонентов подоцита и тесносвязанный с актиновой частью последнего, полностью исчезает в склерозированной области приФСГС. Нарушение структуры подоцита приводитк нарушению его функции и активации процессовапоптоза. Апоптоз, обусловливающийподоцитопению, предшествует мезангиальной экспансии. Одним из факторов, усиливающих апоптоз, является TGFβ1 посредством активации различных молекул.

Целью настоящего исследования является поиск новых маркеров тубуло-интерстициального фиброза в моче при IgA нефропатии и фокально-сегментарном гломерулосклрозе с помощью масспектометрии белков и исследование их патогенетической роли.

Материалы и методы: Для выполнения указанных задач обследовано 60 человек страдающих IgA-нефропатией и фокально-сегментарным гломерулосклерозом, контрольную группу составили 30 относительно здоровых человек.

Все пациенты подвергались детальному физикальному обследованию. Подробно собирался анамнез заболевания, наличие сопутствующей патологии, производилось лабораторное и инструментальное обследование, которое включало в себя общеклиническое обследование (ОАК, ОАМ, определение функции почек с помощью определения скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI, уровня мочевой кислоты, суточная протеинурия). Пациентам выполнялось офисное измерение артериального давления, ультразвуковое исследование почек. Вместе с тем всем пациентам было выполнено гистологическое исследование почечного биоптата. С целью обнаружения белкового спектра исследована моча пациентов на масс-спектрографе.

Результаты: В моче пациентов обеих исследуемых групп в 46% выявлено увеличение экспрессии цистатина В и 38% - белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста 3.

Обнаружены различия в протеомном профиле мочи пациентов с ФСГС и IgA-нефропатией. Так при ФСГС достоверно чаще встречались: тимозин – бета 4, белокхемоаттракции моноцитов, сосудистый белок клеточной адгезии. А при IgA-нефропатии - гепарансульфат и альфа-цепь коллагена.

Необходимо отметить, что молекулы пептидов и белков, экспрессия которых была обнаружена в моче у пациентов с ФСГС и IgA-нефропатией, не регистрировались в протеомном профиле мочи здоровых лиц.

При анализе группы пациентов с IgA-нефропатией достоверно чаще встречались: α- цепь коллагена (36%), гепаран-сульфат (55%)протеогликана 2 – это перлекановый белок, является ключевым компонентом сосудистого экстрацеллюлярного матрикса, выполняющего функцию эндотелиального барьера.

Тогда как при ФСГС белками-кандидатами формирования ТИФ были TGF B (69%), белок хемоаттракции моноцитов 1 (23%), сосудистый белок клеточной адгезии (23%),тимозин бета-4 (32%).

Обсуждение: Клеточно-молекулярные механизмы фиброзной трансформации тубуло-интерстициальной ткани широко изучаются во всем мире, но многие вопросы до сих пор остаются не решенными. Однако каким бы не был морфологический субстрат почечного поражения, скорость снижения почечной функции связана с выраженностью тубулоинтерстициального фиброза, развитие которого определяет роль сложных процессов межклеточных взаимодействий. Исследования по изучению наиболее важных маркеров тубуло-интерстициального фиброза позволит углубить представления о механизмах нефросклероза и определить возможность прогнозирования почечной функции.

Список литературы:

1. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease, 2012

2. Аткинс Р. Ж. Гломерулонефриты // Нефрология и диализ. 2000; 2; 4: 225–229.

3. Berger J., Hinglais N.Intercapillary deposits of IgA-IgG // J UrolNephrol. 1968; 74: 694–695.

4. Barratt J., Feehally J., Smith A.C. Patogenesis of IgA nephropathy. Seminar in Nephrology 2004; 24; 3: 197-217.

5. Батурина Т.В., Сергеева Т.В. Цитокины и адгезивные молекулы в патогенезе хронического гломерулонефрита. Нефрология и диализ 2002; 4; 3: 232-239.

6. Donadio J.V., Grande J.P. IgA nephropathy. N Engl J Med 2002; 5; 347: 738-748.

7. Floege J., Feehally J. IgA nephropathy resent development. J AmSocNephrol 2000; 11: 2395-2403.

8. Rich A.R. // Bull. John. HopkinsHosp. – 1957.– Vol. 100. – P. 173–186.

9. Hara M., Yanagihara T., Kihara I. // Nephron. – 2001. – Vol. 89. – P. 342–347.

10. Wang W., Tzanidis A., Divjak M. et al. //J. Am. Soc. Nephrol. – 2001. – Vol. 12. – Vol. 12. – P. 1422–1433.