Иммунологические аспекты прогрессирование хронической сердечной недостаточности ишемического генеза

Кастанаян А.А., Затонский С.А., Демидов И.А., Демидова А.А., Яровова Е.С., Антоненко Г. В.

Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – исключительно сложный клинический синдром с многокомпонентным патогенезом. Заболеваемость ХСН в большинстве стран продолжает неуклонно увеличиваться [1]. Согласно исследованию «ЭПОХА», проведенному Обществом специалистов по сердечной недостаточности, в России насчитываетсяне менее 6 млн. больных с ХСН, а ежегодно выявляется около 0,5 млн. ее новых случаев [2]. ХСН – прогностически неблагоприятное осложнение заболеванийсердечно-сосудистой системы независимо от ее этиологии ифункционального класса. Разработка новыхметодов профилактики и лечения ХСН представляет собой актуальную медико-социальную проблему.

ХСН – исключительно сложный клинический синдром с многокомпонентным патогенезом. В кровибольных ХСН независимо от ее этиологии повышенаконцентрация провоспалительных цитокинов, обладающих целымрядом негативных эффектов. Это позволило сформулировать иммуновоспалительную концепцию патогенеза ХСН [3]. На ранних стадиях ХСН кратковременная гиперпродукцияпровоспалительных цитокинов оказывает позитивный эффект за счет увеличения экспрессии белков теплового шока, повышения регионарного миокардиального кровотока, повышения устойчивости кишемическим аритмиям [4]. Однако впоследствии ихбиологический эффект негативен – стимулируетсяразвитие гипертрофии кардиомиоцитов и поражение их мембран, нарушается эндотелийзависимая дилатация артериол, усиливается апоптозкардиомиоцитов, накапливается внеклеточный коллагеновый матрикс миокарда [5], что проявляется ремоделированием миокарда, отеком легких, анорексией и кахексией [4]. Для подтверждения взаимосвязи между тяжестью течения ХСН и уровнемпровоспалительных цитокинов, иммунологиеских факторов апоптоза и фиброза, а также оценки их прогностического значения необходима системная оценка взаимовлияния между ними на основе многомерного статистического анализа.

Цель работы: определение влияния тяжести ХСН (по ФК NYHA) на показатели цитокинового статуса, иммунорегуляцииапоптоза и фиброза.

Материалы и методы. В клиническое исследование было включено 78 пациентов с ХСН II–IV ФК NYHA, в том числе 65 (83,3%) мужчин и 13 (16,7%) женщин. Средний возраст больных,включенных в исследование, составил 60,2±9,9 лет. Все больные ранее перенесли острый крупноочаговый инфаркт миокарда (ОИМ); повторный ОИМ наблюдался у 9 (11,5 %) больных.

При оценке степени тяжести ХСН у 33 (42,3%) больных выявлен II ФК, 30 (38,5%) - III ФК и у 15 (19,2 %) - IV ФК. Длительность течения ХСН у включенных в исследование больных составила в среднем 3,2±0,7 года.

Включенные в исследование пациенты были разделены на две группы в зависимости от тяжести ХСН. Больные со II ФК ХСН были объединены в 1 группу (n=33), а с III-IV ФК ХСН – во 2 группу (n=45). В 1 группе было 28 мужчин и 5 женщин, во 2 группе - 37 мужчин и 8 женщин. Контрольную группу составили 15 человек в возрасте от 55 до 63 лет (средний возраст 62,3±7,6 лет) без признаков ИБС, артериальной гипертензии и ИБС.

Методом иммуноферментного анализа (ИФА) определяли содержание в плазме крови про- и противовоспалительных цитокинов: интерлейкиновИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-8, раИЛ-1β, γ-интерферона (γ-ИФ), фактора некроза опухолей-α (ФНО-α)с помощью тест-систем Вектор-Бест (Россия),маркераапоптоза – растворимых рецепторов 1-го типа к фактору некроза опухоли (sФНО-R1) с помощью тест-систем Biosource(Бельгия) и маркера фиброза - трансформирующего фактора роста-β1 (ТФР-β1)с помощью тест-систем DRGInstruments(Германия).

При выполнении ИФАиспользовали термошейкерST3 (Латвия) и аппарат для промывания планшетов ElisaWasherHuman (США), оценку полученных результатов проводили на фотометре MultilabelCounter 1420 Victor (Финляндия).

Статистическую обработку результатов проводили с использованием компьютерной программы STATISTICA 7.0 (StatSoft, США).

Результаты. Содержание в крови провоспалительных цитокинов у больных клинических групп отражено в табл.1.

Из провоспалительных цитокинов у больных ХСН по сравнению с контрольной группой было отмечено многократное повышение содержания в крови ФНО-α, а также ИЛ-6. Содержание в крови ИЛ-1β и ИЛ-8 было сниженным в двух группах обследуемых.

В 1-й группе по сравнению с контрольной группой уровень ФНО-α был выше в 7,86 раз (p<0,001), а во 2-й группе – в 15,9 раз (p<0,001). В целом по больным по сравнению с контрольной группой уровень ФНО-α в крови возрастал в 11,4 раз (p<0,001). Повышение ИЛ-6 в крови у больных ХСН было более сдержанным: в 1-й группе – на 25,3% (p<0,05), во 2-й группе – в 2,2 раза (p<0,05) и в целом по группе – на 68,1% (p<0,05).

Гиперпродукция ФНО-α cпособствует выработке эндотелиальными клетками ИЛ-6, который является одним из наиболее активных цитокинов, участвующих в воспалительной реакции [6]. ИЛ-8 секретируется позднее других провоспалительных цитокинов, в норме его продукцию ограничивает NО [3]. Отсутствие повышения секреции ИЛ-8 у обследованных больных может быть обусловлено недостаточной длительностью активации эндотелия и/или компенсаторным повышением продукции оксида азота. Снижение ИЛ-1β у больных ХСН может быть следствием повышенной продукции его антагониста - раИЛ-1β.

Содержание в крови провоспалительных цитокинов у больных клинических групп

Таблица 1

Цитокин	Группа	M±m	Ме[25,75]	p
ИЛ-1β, пг/мл	1-я (n=33)	0,73 ± 0,075	0,71 [0,67-0,79]	1 vs к - p>0,05 2 vs к - p<0,01 все vs к - p<0,01 1 vs 2 - p<0,05
	2-я (n=45)	1,35 ± 0,13	1,34 [1,26-0,43]
	Все больные (n=78)	1,04 ± 0,09	1,02 [0,87-1,17]
	Контроль (n=15)	1,64±0,09	1,63 [0,51-0,74]
ИЛ-6, пг/мл	1-я (n=33)	2,08 ± 0,22	2,1 [1,86-2,33]	1 vs к - p>0,05 2 vs к - p<0,01 все vs к - p<0,01 1 vs 2 - p<0,05
	2-я (n=45)	3,7 ± 0,49	3,5 [3,1-4,3]
	Все больные (n=78)	2,79 ± 0,35	2,9 [2,5-3,7]
	Контроль (n=15)	1,66±0,05	1,7 [1,4-2,0]
ИЛ-8, пг/мл	1-я (n=33)	3,58 ± 0,37	3,6 [3,1-3,9]	1 vs к - p<0,001 2 vs к - p<0,001 все vs к - p<0,001 1 vs 2 - p<0,05
	2-я (n=45)	7,44 ± 1,42	7,4 [6,8-8,9]
	Все больные (n=78)	5,26 ± 0,82	5,2 [4,4-6,1]
	Контроль (n=15)	30,4±0,73	31,0 [24,8-39,7]
ФНО-α, пг/мл	1-я (n=33)	4,48 ± 0,83	4,5 [3,4-5,1]	1 vs к - p<0,001 2 vs к - p<0,001 все vs к - p<0,001 1 vs 2 - p<0,05
	2-я (n=45)	9,06 ± 1,46	9,1 [7,9-10,5]
	Все больные (n=78)	6,52 ± 0,82	6,4 [5,7-6,9]
	Контроль (n=15)	0,57±0,02	0,6 [0,3-0,9]

Примечание: M-средняя выборочная, m- ошибка средней, Me – медиана, [25, 75] – нижний и верхний квартиль.

Содержание в крови противовоспалительных цитокинов у больных клинических групп отражено в табл. 2.

Как и предполагалось ранее, у больных ХСН практически в 2 раза был повышен уровень рецепторного антагониста интерлейкина-1β по сравнению с контролем. Кроме того, в обеих группах наблюдалось многократное превышениенормальной концентрации интерферона-γ: в 1-й группе – в 31,6 раза (p<0,001), во 2-й группе – в 32,9 раза (p<0,001) и в целом по больным – в 32,2 раза (p<0,001). Таким образом, у пациентов с ХСН рост содержания в крови противовоспалительных цитокинов вероятно носил адаптивный характер, поскольку сдерживал секрецию провоспалительных цитокинов.