Современные подходы к диагностике и лечению malt-лимфом желудка

Бурнашева Е.В., Шатохин Ю.В., Снежко И.В., Осипьян Э.Г., Кузуб Е.И.,

Зельцер А.Н., Волошин В.В., Дерижанова И.С.

Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону

Лимфома из клеток мантийной зоны (B-клеточное новообразование высокой степени злокачественности) в Рабочей классификации входила в число " диффузных лимфом из мелких клеток с расщепленными ядрами ". Ее клетки по иммунофенотипу соответствуют субпопуляции В-лимфоцитов мантийной зоны лимфатического фолликула (мембранные IgM и IgD, CD5). Эта нозологическая единица известна также под именем диффузной лимфоцитарной лимфомы промежуточной степени дифференцировки и центроцитарной лимфомы. Однако центроциты (они же мелкие клетки с расщепленными ядрами) более не рассматриваются в качестве предшественников этой опухоли, а гистологическое понятие "лимфоцит промежуточной степени дифференцировки" утратило смысл. Поэтому в настоящее время единственным приемлемым названием опухоли остается "лимфома из клеток мантийной зоны". Для нее характерно поражение лимфоузлов, селезенки, печени, ЖКТ и костного мозга. На момент постановки диагноза лейкемизацию обнаруживают примерно у четверти, а общие симптомы - примерно у трети больных. Возможно поражение любого отдела ЖКТ, иногда опухоль имитирует полипоз кишечника. Прогноз лучше при фолликулоподобном типе роста, когда опухоль представлена разрастанием зоны мантии с сохранившимися герминативными центрами или с "заселением" опухолевыми клетками герминативных центров, а также при малой ростовой фракции (о чем судят по экспрессии Ki-67). При диффузном типе роста и большей ростовой фракции прогноз хуже. Медиана выживаемости составляет 3 года.

Частота лимфом маргинальной зоны составляет 6,7%. Из трех вариантов лимфомы маргинальной зоны наиболее часто встречаются MALTомы (50–70%). Лимфома маргинальной зоны характеризуется индолентным течением, 5-летняя выживаемость равна 80%. Болезнь развивается медленно, среднее время до терапии составляет около 3 лет[2,3]. Первичные MALT-лимфомы желудка - гетерогенная группа опухолей, различающаяся по клиническим особенностям, но характеризующаяся благоприятным прогнозом: общая 5-ти летняя выживаемость - 96,8% общая 10-ти летняя выживаемость - 89,1% - при различных морфологических подвариантах. Опухолевые клетки обычно экспрессируют поверхностные (реже цитоплазматические) иммуноглобулины (IgM, реже IgA и IgG), пан-В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22 и 79а) при отсутствии экспрессии CD5, CD10, CD23 и циклина D1. В большинстве случаев экспрессируется BCL-2. Установлена вариабельность экспрессии CD43. При цитогенетические исследовании на иболее часто наблюдается полная или частичная трисомия 3-й, реже – трисомия 18 и 12-й хромосом, структурная реаранжировка в 1q21 и 1р34. Характерная для экстранодальной MALTомы транслокация t(11;18) (q21; q21) не определяется при первичных нодальной и спленической лимфомах маргинальной зоны. Нередко выявляется делеция 17q, что, возможно, обусловливает повреждение гена CDK6 (циклинзависимая киназа 6). Самыми редкими находками являются трисомия 7-й хромосомы (возможный ген – MLT), изохромосома 17q и транслокация (11;14) (q13; q32) [4,5]. Характерной особенностью MALTом желудка является их антигенная зависимость от инфицирования слизистой оболочки желудка H. pylori – спиралевидной грамотрицательной бактерии, впервые выделенной из гастробиоптата австралийскими исследователями Warren и Marschall в 1983 г. H. pylori, возможно, наиболее частая хроническая бактериальная инфекция человека и в мировом масштабе превышает по распространенности вирус гепатита В. В 1994 г. при пересмотре Сиднейской системы – морфологической классификации гастрита – в качестве этиологического фактора как при неатрофическом, так и при атрофическом гастрите (помимо аутоиммунного) был указан H. pylori. Известно, что в норме в слизистой оболочке желудка лимфоидной ткани нет. Считается, что присутствие лимфоидной ткани в слизистой оболочке желудка патогномонично для H. pylori-инфекции. С другой стороны, еще в 1983 г. J.Drooks и соавт. указывали, что 60% лимфом желудка возникает на фоне хронических гастритов. Добавим к этому, что более чем в 90% MALTом определяется H. pylori, на основании чего многими исследователями предполагается патогенетическая взаимосвязь между H. pylori и MALTомой со следующей последовательностью развития событий: антигенный стимул H. pylori опосредуется лимфоцитами, возникает лимфоидная ткань с формированием фолликулов, затем – H. pylori-ассоциированный гастрит и на его фоне – лимфома MALT-типа низкой степени злокачественности. Известна ее склонность к распространению в основном на регионарные лимфатические узлы. Морфологически в своем классическом варианте опухоль представлена преимущественно центроцитоподобными клетками с расщепленными ядрами, комковатым хроматином и небольшим ободком светлой цитоплазмы (в норме они встречаются в пейеровых бляшках). Опухоль растет в виде широких "ободков" фолликулов, часто сливающихся между собой, иногда заселяющих фолликулы; инфильтраты расположены в собственной пластинке слизистой оболочки или в подслизистом слое. Как правило, присутствует значительное количество плазмоцитов. При преобладании в опухоли клеток типа малых лимфоцитов как цитологически, так и гистологически возникают трудности в дифференциальной диагностике с хроническим гастритом. Присутствие разного количества бластов на фоне диффузного роста мономорфного инфильтрата из клеток типа пролимфоцитов и сохранившихся центров размножения создает дополнительные сложности: должна быть проведена дифференциальная диагностика с лимфомой зоны мантии. Основным методом дифференциальной диагностики в этих случаях является иммунофенотипирование: наличие CD19, CD20, CD22, CD79а и отсутствие CD5, CD10 и CD23 характерно для MALTом[4,5].

При первичных MALT-лимфомах желудка оптимальным комплексом диагностических мероприятий следует считать - сочетание стандартного обследования больного с ЭГДС (множественные биопсии из зон поражения и визуально неизменённых участков), эхосонография, УЗКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Характерными клиническими особенностями первичных MALT-лимфом желудка (всех морфологических подвариантов) являются: развитие болезни в любом возрасте, преобладание женщин (64,7%), отсутствие В-симптомов, благоприятный прогноз (МПИ низкой степени риска - 97,1%), преобладание инфильтративно-язвенной (30,9%) и язвенной (27,9%) макроскопической формы роста, множественный характер поражения желудка (98%) [1,3,4].

Первичные MALTомы желудка при подтвержденной всеми методами обследования IЕ-стадии процесса имеют особенности лечения. Высокая частота наличия H. pylori у этих больных позволила считать, что у них терапия должна начинаться с эрадикации H. pylori; следствием стойкого исчезновения антигенной стимуляции является противоопухолевый эффект. В настоящее время накапливается опыт использования антибактериальной анти-H. pylori-терапии (омепразол, кларитромицин, амоксициллин) для лечения IЕ-стадии MALT-ом желудка: возможность достижения полных ремиссий констатирована более чем у 2/3 больных [1,3,4]. Основной целью этого воздействия является эрадикация Н. pylori. Одним из наиболее распространенных вариантов лечения является применение 2-недельной схемы: омепразол (40 мг/день), амоксициллин (по 1 г 3 раза в день), кларитромицин (по 250 мг 3 раза в день) с последующим эндоскопическим контролем каждые 3 мес. Противоопухолевый эффект наступает постепенно после эрадикации инфекции Н.рylori, сроки наступления ремиссии варьируют в широких пределах от 3 до 28 мес. Тактика ведения этой категории больных продолжает быть предметом научных исследований. Показанием к использованию антихеликобактерной терапии как самостоятельного эффективного вида лечения является: первичная H.pylori-позитивная MALT-лимфома желудка I стадии мелкоклеточного строения (эффективность: ПР -87,5%, длительность - 51 месяц ( 5 - 8 1 месяц), 5-ти летняя общая выживаемость - 100%, безрецидивная выживаемость -92,9%о, бессобытийная выживаемость - 81,3%). Применение антихеликобактерной терапии с целью дополнительного воздействия необходимо при любых H.pylori-позитивных MALT-лимфомах желудка. Показанием для хирургического лечения при первичных MALT-лимфомах желудка I-II стадии независимо от морфологического подварианта является развитие угрожающих жизни больного осложнений. Адекватным объёмом хирургического вмешательства является гастрэктомия, что основывается на многоочаговом характере поражения желудка, высокой частоте развития рецидива в оставшейся части желудка (в среднем 30%). Лекарственная терапия первичных MALT-лимфом желудка I-II стадии должна проводиться как I этап лечения и определяться морфологическим подвариантом. Обязательным следует считать динамическое контрольное обследование (ЭГДС с множественными биопсиями) для решения вопроса об эффективности химиотерапии и своевременном присоединении хирургического этапа [3,5,6].

Приводим собственное клиническое наблюдение. Пациент Н., 64 лет, впервые обратился в клинику РостГМУ в октябре 2010г. с жалобами на общую слабость, недомогание, болезненность левого голеностопного сустава. Из анамнеза известно, что течение 10 лет наблюдался по поводу язвенной болезни желудка; со слов пациента, сопровождавшейся неоднократными желудочно-кишечными кровотечениями. Проводились биопсии желудка, однако при гистологическом исследовании данных за онкологическую патологию выявлено не было. Со слов больного (мед. документация не предоставлена), весной 2009 года при ультразвуковом исследовании впервые была выявлена гиперплазия лимфоузлов брюшной полости. Ухудшение состояния с начала 2010 года, когда появилась и стала нарастать слабость, потеря в весе (на 10 кг). Летом обратил внимание на увеличение паховых лимфоузлов. 11.08.2010 г. при УЗИ органов брюшной полости в эпигастральной области выявлено образование 146 х 70 мм, изоэхогенное, неоднородной структуры с симптомом «полого органа»; в проекции ворот печени и парааортально лимфоузлы до 25 х 15 мм (в воротах печени – в виде конгломерата). 31.08.2010 гю проведена компьютерная томография органов брюшной полости: КТ-картина tr брюшной полости (желудка) – образование размером около 157 х 132 х 112 мм, распространяется от области тела желудка, вызывая также компрессию 12-ти перстной и проксимального отдела тощей кишки. Лимфоаденопатия (вероятно вторичного генеза). Умеренная гепатоспленомегалия (селезенка 129 х 64,2 мм). Кисты обеих почек. При ФГДС от 06.09.2010 г. – эндоскопические признаки инфильтративно-язвеннного t-r желудка, субтотальное поражение с переходом на двенадцатиперстную кишку. Папиллит. Недостаточность кардии. При рентгеноскопии желудка: рентген картина t-r пилорического отдела желудка и 12-перстной кишки. Г/а №3901-906 – в доставленном материале – хр. гипо-гиперпластический гастрит с наличием изъязвлений слизистой. Элементов рака в препаратах нет. 15.09.2010 г. выполнена эксцизионная биопсия пахового л/узла в РНИИОИ, препараты пересмотрены с ИГХ исследованием в ГУЗ ОКДЦ. Заключение (г/а №4141-43/10): морфоиммуногистохимическая картина соответствует В-клеточной лимфоме с интрафолликулярным типом роста, вероятнее всего лимфоме из малых лимфоцитов /субстрат В-ХЛЛ, CD20+, нельзя полностью исключить лимфому маргинальной зоны. При пересмотре результатов гистологического исследования биоптата желудка выявлено: фрагменты слизистой желудка с диффузной инфильтрацией опухолевыми лимфоидными клетками мелкого и среднего размера моноцитоидного вида с неправильным контуром ядерной мембраны, плотным хроматином и малозаметным ядрышком, с небольшим ободком цитоплазмы. Отмечается лимфоэпителиальные поражения в слизистой. С целью уточнения иммунофенотипа опухолевого инфильтрата на срезах с парафинового блока №3904-05/10 проведено иммуногистохимическое исследование с антителами к CD20, CD79a, CD3, CD5, CD23, CуD1, bcl-2, Ki-67. Опухолевые клетки экспрессируют CD20 (монотонное мембранное окрашивание), CD79a (монотонное цитоплазматическое окрашивание). Отмечается экспрессия bcl-2 (монотонная цитоплазматическая реакция). При реакция с CD21 выявлена сеть ФДК – каркас редуцированных фолликулов. Т-клетки (CD3+, CD5+) расположены дискретно. Опухолевые клетки негативны к CD5, CуD1, CD21. Маркер пролиферативной активности Ki-67 позитивен в немногочисленных опухолевых клетках. Заключение: морфоиммуногистиохимическая картина соответствует экстранодальной В-клеточной лимфоме из клеток маргинальной зоны (MALT-лимфоме). При электрофоретичском исследовании белков крови и мочи выявлена моноклональная секреция.

Была диагностирована MALT-лимфома желудка с моноклональной парапротеинемией, лейкемизация 4а степени. Осложнения: анемия хронического заболевания. Сопутствующий диагноз: Хронический гепатоз. Умеренная калиэктазия левой почки, кисты обеих почек. ЯБЖ.

В октябре, ноябре, декабре 2010года проведены курсы ПХТ по схеме R-FC (мабтера, флудара, циклофосфан). При контрольной ФГДС от 19.01.11г.: Недостаточность, гипомоторика кардии. Незначительный дистальный эзофагит. Признаки гиперсекреции, гипомоторики желудка. Субатрофический поверхностный гастрит. Деформация средней трети тела желудка, меньше выходного отдела. Поверхностно-субатрофический бульбит. Пациент отмечает прибавку в массе на 10кг. При объективном осмотре сохраняется умеренная гиперплазия лимфоузлов подчелюстных до 1,5 см, паховых до 1,5 см, безболезненных плотной консистенции, не спаянных с подлежащими тканями.

При УЗИ органов брюшной полости от 16.10.13: Размеры печени не увеличены: левая доля 54х56 мм, правая доля 125 х 129 мм, первый сегмент 17 мм. Селезенка несколько увеличена (132 х 38 мм). Эхоструктура однородная. УЗ признаки диффузных изменений паренхимы печени, поджелудочной железы, перегиб в теле желчного пузыря, полип желчного пузыря, спленомегалия, диффузные изменения паренхимы почек. Гиперплазии лимфоузлов не выявлено. Динамическое наблюдение за пациентом в течение 2-х лет не выявило прогрессирования заболевания. Прогноз благоприятный.

Данное клиническое наблюдение демонстрирует длительное доброкачественное течение заболевания с развитием опухоли брюшной полости, эффективность современной полихимиотерапии с включением моноклональных антител, флударабина.

Список литературы

1. Иванова О.В., Сотников В.М., Синев Ю.В., ХОМОВ Д.А. Эндоскопическая хирургия, 2010.- N 5.

2. Поддубный Б.К., Поддубная И.В., Кокосадзе Н.В., Москаленко О.А., Малихова О.А., Концевая А.Ю. Лечащий врач, 2010.N 7.

3. Поддубная И.В. Современная онкология, 2010.-N 2

4. Воробьёв А.И. Руководство по гематологии. «Ньюдиамед», Москва.-2003.-Т1.

5. Радченко В.Г. Основы клинической гематологии. ”Диалект Формат” 2003г.

6. Савченко В.Г., Поддубная И.В. Российские клинические рекомендации по диагностике и леченю лимфопролиферативных заболеваний. Современная онкология. Экстравыпуск 2013. С 19-21.