5.4.3. Глицин

Глицин - заменимая пищевая аминокислота. Одновременно он является тормозным медиатором, хотя и значительно менее распространенным, чем ГАМК. Большая часть глицинергических клеток выполняет так называемое возвратное торможение. Его назначение - предохранение мотонейронов от перевозбуждения. Оно осуществляется следующим образом (рис. 14). Коллатераль от аксона мотонейрона образует возбуждающий синапс на интернейроне, который называется клеткой Реншоу (по имени исследователя, открывшего возвратное торможение). Аксон же клетки Реншоу направляется назад к мотонейрону и образует на нем тормозные синапсы. При слабом возбуждении мотонейрона, сопровождаемом одиночными ПД, бегущими по его аксону, возбуждение клетки Реншоу недостаточно для генерации ею нервного импульса. Однако когда возбуждение мотонейрона нарастает, частота ПД, проводимых по его аксону увеличивается. Это приводит к суммации ВПСП на клетке Реншоу и генерации ею серии импульсов, которые в конечном итоге притормаживают мотонейрон.

Глицин выполняет свою медиаторную функцию в интернейронах вентральных рогов серого вещества спинного мозга, а также двигательных ядер черепных нервов (особенно подъязычного и тройничного). Некоторое количество глицинергических нейронов обнаруживается также в промежуточном мозгу и ретикулярных ядрах продолговатого мозга.

Известен только один тип глицинового рецептора. Рецептор этот ионотропный и содержит Cl^--канал. Специфическим блокатором канала является стрихнин – алкалоид тропического дерева чилибуха. В больших дозах стрихнин приводит к перевозбуждению мотонейронов, сильнейшим судорогам и удушью. В малых дозах (до 0,01 г) его применяют как тонизирующее средство при быстрой утомляемости, гипотонии, мышечной атонии, параличах.

Глицин в чистом виде назначают как успокаивающий (седативный) препарат, уменьшающий возбуждение в стволе головного мозга. Глицин ослабляет также проявления абстинентного синдрома – депрессию, повышенную раздражительность, нарушения сна и двигательные нарушения (мелкие подергивания, тремор). Это позволяет применять его для лечения больных хроническим алкоголизмом.

5.5. Нейропептиды

Пептиды – вещества, состоящие из цепочек аминокислот. Оказалось, что ряд пептидов также является медиаторами нервной системы, за что они и получили название нейропептиды. Первым из них было открыто вещество Р (от "powder" – порошок), выделенное из сухого порошка спинного мозга. Этот пептид состоит из 11 аминокислот и относится к группе тахикининов.

Вещество Р вырабатывается нейронами спинномозговых ганглиев, связанными с рецепцией боли. Далее этот пептид транспортируется по центральным отросткам этих нейронов (аксонам) в задние рога спинного мозга, где работает как истинный медиатор, передающий болевой сигнал на вставочные нейроны. Но кроме того вещество Р переносится и в чувствительные нервные окончания в коже, где оно выполняет гормоноподобную функцию, вызывая воспалительный процесс.

Это происходит следующим образом. Поврежденные клетки выделяют химические вещества, возбуждающие чувствительные нервные окончания, что приводит к ПД, и болевая чувствительность проводится в ЦНС. Параллельно с этим нервные окончания выделяют вещество Р, которое влияет на окружающие клетки и капилляры, вызывая их расширение, что приводит к разогреву и отеку тканей. Клетки кожи в ответ на воздействие вещества Р выделяют ряд веществ, в частности тканевых гормонов простагландинов, что ведет к возбуждению нервных окончаний, которые снова выделяют вещество Р.

Возникает замкнутый круг, и даже микротравмы иногда вызывают такой каскад реакций, результатом которого бывает самоподдерживающаяся боль. В некоторых случаях такой генез бывает у головной и зубной боли.

Блокаторы выделения простагландинов (вернее, фермента, отвечающего за их синтез) – ненаркотические анальгетики, например, анальгин и аспирин.

Вырабатывается вещество Р и некоторыми интернейронами ЦНС. В таком случае оно содержится в пресинаптических окончаниях совместно с другими медиаторами (например, ГАМК, серотонином).

Наиболее изученной группой пептидных медиаторов являются опиоидные пептиды. Их название происходит от опиума – вещества, выделенного из мака и обладающего анальгетическим и эйфорическим действием. Под действием опиума по мере увеличения дозы наблюдается обезболивание, успокоение и засыпание. Основное действующее начало опиума – морфин. Обезболивающие эффекты морфина осуществляются через задние рога спинного мозга, эйфорические влияния (безмятежность, отрешенность) – через гипоталамус, где расположен центр положительных эмоций. Засыпание связано с общим торможением стволовых структур. Сверхбольшие дозы морфина могут вызвать остановку дыхания.

В 70-е годы были найдены рецепторы к морфину – опиоидные рецепторы. Затем в течение нескольких лет шел поиск присоединяющихся к ним эндогенных медиаторов. В итоге оказалось, что последние весьма многочисленны и являются веществами пептидной природы (опиоидные пептиды). В настоящее время среди них выделяют в зависимости от первичной структуры эндоморфины (4 аминокислоты), энкефалины (5 аминокислот), эндорфины (10 и более аминокислот), динорфины (8 и более аминокислот).

Показано, что опиоидные пептиды влияют по крайней мере на три типа рецепторов (мю-, дельта- и каппа-), причем морфин является агонистом лишь первого из них. Наиболее избирательными по отношению к мю-рецепторам являются эндоморфины; по отношению к дельта-рецепторам – энкефалины; по отношению к каппа-рецепторам – динорфины.

Синтез медиаторов-пептидов значительно более сложен по сравнению с медиаторами других групп и происходит в теле нейрона на рибосомах.

Основной механизм действия опиоидов в ЦНС – пресинаптическое торможение выделения медиаторов (рис. 15). В этом случае пресинаптическое окончание с, например, энкефалинами, образует синапс на пресинаптическом окончании, передающем болевые импульсы (с веществом Р в качестве медиатора). Именно на этом пресинапсе и находятся опиоидные рецепторы. Соединяясь с ними, энкефалины способны ослабить работу основного (передающего боль) синапса двумя путями. Во-первых, они понижают активность аденилатциклазы и, следовательно, синтез цАМФ; во-вторых, действуя на фосфолипазу, способствуют открыванию хемочувствительных К⁺-каналов. В результате активность Са²⁺-каналов снижается, поскольку зависит и от количества цАМФ, и от потенциала на мембране. Количество входящего кальция падает, это уменьшает выброс везикул с веществом Р, и передача боли ослабляется.

Морфин и сходные с ним соединения являются, по сути, агонистами опиоидных рецепторов. Эти вещества вызывают очень сильное пресинаптическое торможение и могут привести к полному обезболиванию. Однако, анальгетический эффект носит временный характер, поскольку проводящий боль нейрон быстро “нарабатывает” дополнительное количество аденилатциклазы. И в этом, собственно, и состоит механизм привыкания к морфину, когда для достижения эффекта нужно вводить все большее количество препарата (рис. 16).

При попытке отказа от морфина в фоне (когда опиоид уже не действует) количество цАМФ может оказаться гораздо выше нормы. Это приведет к более интенсивной передаче болевых и прочих сигналов. В таком случае можно говорить о возникновении зависимости, которая проявляется в абстинентном синдроме (глубокая депрессия, боли). Чтобы снять синдром, нужно вновь ввести морфин и т.д. по замкнутому кругу. Важно, что для опиоидов подобная зависимость вырабатывается очень быстро – после 3-5 применений (в дофаминергической и ГАМК-ергических системах – после десятков и сотен применений).

Тем не менее, в клинике опиоиды остаются самыми мощными из известных анальгетиков и незаменимы для снятия наиболее тяжелой боли (травмы, злокачественные опухоли и т.п.). При этом наряду с морфином используется кодеин – еще один опиоид, содержащийся в маке. Он обладает более слабым анальгетическим и эйфорическим действием и входит в состав таблеток "Пенталгин" и "Седалгин". Кроме того, кодеин избирательно тормозит активность кашлевого центра и применяется как противокашлевый препарат.

Разработано также значительное количество синтетических аналогов морфина. Некоторые из них сравнимы с прототипом по активности (метадон), некоторые – слабее (пентазоцин; вызывает меньшее привыкание) или сильнее (фентанил; используется для анестезии). Все эти вещества относятся к группе наркотических анальгетиков. Их не следует путать с ненаркотическим анальгетиками, которые действуют не на ЦНС, а на возбудимость болевого рецептора (анальгин, аспирин и др.).

Используется в клинике и антагонист опиоидных рецепторов налоксон. Его применяют при передозировке наркотических анальгетиков и приеме сверхдоз морфина и героина.

Разнообразие пептидов как медиаторов и модуляторов деятельности нервной системы чрезвычайно велико. Но далеко не для всех из них к настоящему времени найдены в ЦНС специфические рецепторы, и далеко не все они присутствуют в нервной ткани в значимом количестве. Дело в том, что многие нейропептиды являются фрагментами пептидных гормонов и гормонов-белков, выполняющих специфические функции в периферических органах. Кроме того многие нейропептиды вырабатываются нервными клетками в дополнение к основным медиаторам и, накапливаясь в везикулах, выбрасываются из пресинаптического окончания. В этом случае они обычно вызывают не открывание ионных каналов, а медленные метаболические изменения в постсинаптической клетке (что, собственно, и подразумевает термин "модуляторы деятельности нервной системы").

Приведем несколько примеров. Холецистокинин является стимулятором сокращений желчного пузыря; его короткий участок вызывает тревожность и страх. Вазопрессин управляет деятельностью почек; его фрагменты активируют процессы запоминания. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) регулирует деятельность коры надпочечников; его короткие участки стимулируют внимание и классифицируются как ноотропы.