Рациональная фармакотерапия. Том 05. Заболевания органов дыхания. Чучалин А.Г

ражений, заболеваний внутренних органов — токсическое действие про дуктов свободнорадикального окисле ния: блокада ферментов, их инактива ция, повреждение и дефрагментация ДНК клеток, торможение репликации ДНК, хромосомные абберации, разви тие перекисного окисление липидов и дестабилизация клеточных мембран, разрушение митохондрий, апоптоз фагоцитов и лимфоцитов.

2Интоксикации различной природы.

2Ятрогенные факторы: длительный прием иммуносупрессантов, включая глюкокортикоидные препараты и ци тостатики.

2Оперативные вмешательства, трав мы.

Перечисленные факторы (нередко их сочетанное воздействие) приводят к по вреждению клеток или органов иммунной

исопряженных с ней систем прямо и/или опосредованно. Повреждающее действие того или иного фактора может приводить к гибели клеток, блокаде их рецепторов, нарушению метаболизма, дисбалансу субпопуляций лимфоцитов, дисбалансу цитокинов и других биологически актив ных веществ, а также к прочим изменени ям, вызывающим иммунную дисфункцию

иВИД разной степени тяжести и продол жительности с разной степенью вовлече ния звеньев иммунной системы.

Клинические признаки ВИД

Затяжной или хронический воспали тельный процесс, безотносительно к ло кализации с частыми рецидивами (не прерывно рецидивирующие бактери альные и/или вирусные инфекции сли зистых оболочек респираторного, желу дочно кишечного и мочеполового трак тов, кожных покровов).

2Активация условно патогенной мик рофлоры, микст инфекция, смена воз будителя в динамике болезни (как правило, на фоне антибиотикотера пии), вовлечение в процесс других ор ганов.

2Устойчивость к стандартной антибак териальной терапии или быстрое раз витие рецидива после лечения.

2Часто рецидивирующая или активная вирусная инфекция, вызванная виру сами герпеса (включая облигатно лим фотропные ВЭБ, ВГЧ 6, ВГЧ 7, ВГЧ 8). латентная или репликативная инфек ция, вызванная вирусами гепатита В, С, G, F, D и др.

2Наличие в анамнезе повторных дет ских инфекций, часто во взрослом воз расте, патологических реакций на вак цинацию.

2Наличие причинного фактора (факто ров), вызвавшего ВИД.

Лабораторные признаки ВИД

По лабораторным показателям выделя ют ВИД:

2 с нарушением преимущественно в одном звене (клеточный, с наруше нием активности Т клеток и/или ма крофагов; гуморальный с дефицитом антителообразования, дисиммуног лобулинемией, изменением функци ональных свойств иммуноглобули нов);

2с нарушениями в нескольких звеньях и сопряженных системах (комбиниро ванный).

По степени иммунной дисфункции или недостаточности выделяют ВИД:

2преимущественно с функциональны ми изменениями;

2со "структурными" и функциональ ными изменениями.

При ВИД с функциональными изме нениями имеются клинические маркеры ВИД, а количественные показатели сис темы иммунитета практически не отли чаются от показателей здоровых лиц или находятся на нижней границе нормы (что само по себе уже не норма при нали чии антигенной стимуляции в связи с ин фекционным процессом). При углублен ном обследовании больных с такими при знаками можно обнаружить недостаточ ность продукции тех или иных цитоки нов, в том числе интерферонов, дефицит выработки перфорина, повышение апоп тоза лимфоцитов и другие изменения.

При ВИД со "структурными" и функ циональными изменениями показатели иммунитета количественно заметно выхо дят за пределы нормы. При обследовании могут выявляться выраженный дисбаланс между содержанием Т хелперов 1 го и 2 го типов, между Т хелперами и цито токсическими лимфоцитами, дефицит ак тивированных Т лимфоцитов, (возможны чрезмерная активация одних клеток и су прессия других), дефицит выработки им муноглобулинов, дисиммуноглобулине мия, нарушения в системе интерферона, цитокиновой сети и другие изменения.

Система иммунитета — это сложней шая многоуровневая и многокомпонентная структура, которая постоянно изменяется. Многие параметры иммунитета могут ва рьировать в течение часов и суток.

Генетически обусловленные особеннос ти иммунного ответа чрезвычайно много образны как среди здоровых лиц, так и среди пациентов с патологией иммунной системы. В связи с перечисленными осо бенностями иммунной системы при реше нии вопроса о наличии у больного ВИД и необходимости проведения иммунокор рекции в первую очередь учитываются

клинические маркеры иммунной недо статочности, а также результаты иммуно логического исследования. Во избежание

ложных выводов желательно проводить исследование показателей иммунитета в динамике — до лечения и на его фоне.

Лабораторное иммунологическое ис следование должно включать:

2определение состояния гуморального звена по уровню продукции иммуног лобулинов (Ig) классов А, М, G, Е, (при возможности с оценкой субклассов IgG, степени сродства антител к анти гену или функциональной состоятель ности антител), содержанию лимфо цитов CD72+ , CD23+, CD21+ или CD19+ (В лимфоцитов), циркулирую щих иммунных комплексов (ЦИК);

2оценку Т клеточного звена с определе нием основных субпопуляций лимфоци тов: CD3+, CD5+, CD4+, CD8+, отноше ния CD4+/CD8+ или так называемого иммунорегуляторного индекса (ИРИ), содержания CD16+ (при возможности определение активационных рецепто ров лимфоцитов HLA DR+, CD25+, CD11b+, CD 56+ и др., Fas молекул — CD95+, p53 и других показателей, ха рактеризующих уровень апоптоза);

2оценку состояния системы фагоцитов

по поглотительной и переваривающей способности нейтрофилов, уровню ад гезии, спонтанной и стимулированной люминолзависимой хемилюминесцен ции, НСТ тесту и другим показателям оксидантной системы (ОС) и антиокси дантной системы(АОС) клеток;

2исследование интерферонового статуса

с определением уровня сывороточного интерферона (ИФН), спонтанной про

дукции ИФН, способности лейкоцитов к стимулированной продукции ИФН α

(под воздействием вируса болезни Нью

касла), а также способности продуциро вать ИФН γ под воздействием фитоге

магглютинина, конконвалина А.

Кроме того, желательна оценка ответа лейкоцитов на медикаментозные стиму

лы — продукция ИФН под действием индукторов его синтеза (дибазол, амик син, циклоферон и др.).

При возможности — контроль за уров нем основных провоспалительных цито кинов: интерлейкинов (ИЛ) 1α и β, фак тора некроза опухоли (ФНО α), ИЛ 4, ИЛ 6, ИЛ 8 и др.

Убольных с затяжными или хроничес кими заболеваниями респираторного тракта необходимо выявление латентных скрытых вирусных и бактериальных ин фекций, дисбактериоза слизистых оболо чек. Для определения герпетической и других внутриклеточных инфекций (Herpes Simplex virus I и II, Epstein Barr virus, Cytomegalovirus и др.) оптимально проведение ПЦР диагностики, так как для хронических герпетических инфекций се родиагностика (уровень антител классов IgG и IgM) недостаточно информативна. Серологические исследования более важ но проводить в динамике лечения выяв ленных инфекций. Как показали наши ис следования, только у 25—40% больных с хронической герпетической инфекцией в крови определяются "ранние" антитела, отражающие репликацию вируса. В то же время ПЦР диагностика (в том числе с ис пользованием полуколичественного или количественного метода) позволяет вы явить клинически значимую репликацию того или иного вируса герпеса (в соскобе с миндалин, язв ротовой полости, в слюне, реже в лейкоцитах и лимфоцитах и других материалах) у значительно большего чис ла пациентов. Наблюдались случаи, когда

убольных с ВИД образование антител к реплицируемому вирусу запаздывало, от сутствовало или находилось на очень низ ком уровне (в силу недостаточности гумо рального иммунного ответа).

Убольных с ВИД чаще, чем в популя ции, встречаются аутоиммунные и онко логические заболевания. При подозре нии на аутоиммунную природу пораже

ния органов дыхания или онкопатоло гию, помимо инструментального и имму нологического исследований, следует ис следовать кровь для выявления марке ров аутоагрессии: анти ДНК, ревмато идный фактор (РФ), криоглобулины, ан титела к кардиолипину, антитела к ти реоглобулину, тиреоидной пероксидазе и др., и также онкомаркеров.

Общие принципы проведения иммунотерапии (иммунокоррекции)

При инфекционно воспалительных за болеваниях, в том числе при болезнях органов дыхания, иммунотерапия (ИТ)

проводится на фоне базового лечения то го или иного заболевания респираторно го тракта. Основные иммуномодуляторы, разрешенные к применению в России, приведены в таблице В. 1.

При острых процессах и наличии по казаний к иммунокоррекции (тяжесть заболевания, угроза осложнений, нали чие сопутствующих заболеваний, ассо циированных с развитием ВИДа) пока зано проведение заместительной ИТ и

вспомогательных видов лечения (деток сикация, антиоксидантная терапия).

2 Заместительная ИТ.

1.Иммуноглобулины в/в.

2.Тимомиметики в щадящем режиме.

3.Интерфероны.

4.Другие цитокины (ИЛ 2 или ронколей кин, беталейкин и др.).1

При затяжных или обострении хрони ческих процессов по данным лаборатор ных исследований проводятся:

1Назначения № 2, 3, 4 при острых состояниях

также рассматриваются в контексте замести тельной терапии, когда по данным лаборатор ных исследований в организме имеется недо статочность выработки этих факторов

2заместительная терапия и/или имму нокоррекция выявленных нарушений под контролем иммунного исследования;

2детоксикация;

2антиоксидантная терапия;

2системная энзимотерапия (СЭТ) по показаниям.

Времиссию заболевания, если сохра

няются клинические и лабораторные признаки ВИД, показаны:

2продолжение иммунокоррекции (про граммная иммунореабилитация);

2вакцинотерапия или так называемая бактериальная иммунокоррекция (по вторными курсами).

При выявлении латентной вирусной ин фекции (репликативная фаза), выражен ного дисбиоза слизистых оболочек с нали чием патогенной или чрезмерным содер жанием условно патогенной микрофлоры необходимо проведение соответствующего лечения. Вирусы, вызывающие медлен ные латентные инфекции и постоянно пер систирующие в организме человека, на пример герпесвирусы, могут в определен ной мере уклоняться от иммунного надзо ра и изменять иммунный ответ. Они имеют значительный набор генов, обеспечиваю щих продукцию белков супрессоров/мо дуляторов иммунитета. В частности, ВЭБ вырабатывает белки — аналоги ряда чело веческих ИЛ и их рецепторов (ИЛ 10 по добный белок, белок BI3 и др.), которые по давляют важнейшие факторы противови русной защиты: Т клеточный иммунитет, выработку ряда цитокинов, функцию ци тотоксических лимфоцитов и естествен ных киллеров, а кроме того, угнетают сис

тему макрофагов. Таким образом, размно жение вирусов в организме человека мо жет явиться причиной возникновения перманентного ВИД или усугубления уже имеющегося ВИД. Лечение сопутствую щих вирусных инфекций является ком

плексным, проводится под лабораторным контролем и включает применение препа ратов интерферона альфа по описанным схемам (табл. В. 5), заместительных имму нотропных препаратов, иммунокорректо ров (ИК), АО, при необходимости глюко кортикоидных гормонов, симптоматичес ких средств. В случае выявления активной репликации герпес вирусной инфекции в лечении используют аномальные нуклео тиды (ацикловир при ВПГ 1, ВПГ 2, валт рекс, фамвир — при выявлении ВЭБ, ВГЧ 6 типа).

Хронические бактериальные и грибко вые инфекции также могут повреждать иммунную систему (воздействие токси нов, других иммуносупрессирующих факторов бактерий и грибков, истоще ние АОС и повреждающее действие сво бодных форм кислорода, NO и др.). В за висимости от клинической ситуации должна проводится специфическая те рапия этих инфекций.

Длительность применения большинства ИК определяют индивидуально; она со ставляет от нескольких недель до несколь ких месяцев. Препараты с активирующим

эффектом, а также антиоксиданты (АО) желательно отменять постепенно.

Детоксикация

Очень важным звеном подготовки иммун ной системы к активным воздействиям яв ляется детоксикация: энтеросорбция, плазмаферез (ПФ), гемосорбция (ГС), па рентеральное введение детоксицирующих и плазмозамещающих растворов (напри мер, 6% или 10% раствора инфукола, кото рый применяется для улучшения микро циркуляции на фоне интоксикации).

Во многих случаях без этого этапа в ле чении реакция на иммуномодулирующую терапию может быть неадекватной или даже парадоксальной. Под действием токсинов, микробных супрессивных бел ков, длительного избыточного воздейст

или иных клеток наступает фаза их су прессии или гипореактивности. Медика ментозные стимулирующие или модули рующие воздействия на таком фоне могут быть малоэффективны или даже вредны.

Таким образом, детоксикация, "сни мая" с клеточных и внутриклеточных мембран, рецепторов лимфоцитов, фаго цитов и других сопряженных с ними кле ток и органов, оксидантный, токсический

быть ГС и/или ПФ с внутривенным вве дением иммуноглобулинов. Кроме того, в этих случаях при необходимости прово дится экстракорпоральная иммунокор рекция — обработка и инкубация крови, лейкоцитной массы больного иммунокор ректорами как более мягкое, малое по до зе, но эффективное воздействие.

Показания к внутривенному введению иммуноглобулинов при БОД (табл. В. 2):

2острые тяжелые инфекции;

2угроза или развитие инфекционно септического синдрома;

2наличие тяжелых фоновых заболева ний: декомпенсированного или суб компенсированного сахарного диабета

иего осложнений, сердечной, легочной недостаточности и др.;

2снижение уровня IgG до 1000—900 мг %

иниже при тяжелом или затяжном инфекционном процессе;

2нарушение соотношения основных субклассов IgG;

2нарушение, уменьшение авидности или аффинности IgG;

2отсутствие прироста специфических IgG при "атипичных" пневмониях, вы званных Chlamydia pneumonie, Myco plasma pneumonie, Legionella pneumo phila и положительной клинической диманики болезни на фоне базовой те рапии;

2торпидность инфекционного процесса, затяжное течение, быстрое развитие рецидива несмотря на адекватную ба зовую терапию.

Выбор антиоксидантов

В организме человека существует как ОС (преимущественно в фагоцитах, обеспечивает их бактерицидность), так и защитная АОС, которые в норме сбалан сированы. При образовании свободных радикалов АО их обезвреживают, пре дотвращая образование новых радика лов, активных форм кислорода (АФК) и повреждение/гибель клеток (см. фактор риска развития ВИД № 5). Постоянное повышенное образование АФК в услови ях воспалительного процесса и интокси кации приводит к истощению АОС и раз витию окислительного стресса.

К АО относят биологически активные вещества разной химической природы, которые способны подавлять процессы образования свободных форм кислорода

(радикалов), нейтрализовать образовав шиеся или осуществлять захват радика лов для выведения из организма. Пер вичные эндогенные АО (ферменты су пероксиддисмутаза, каталаза, глутати онпероксидаза и др., а также металлос вязывающие белки ферритин, лакто феррин, церулоплазмин и др.) в норме обладают очень мощной антиоксидант ной активностью, многократно превыша ющей потенциал вторичных АО. К вто ричным АО относят вещества, которые посредством захвата радикала обеспе чивают его выведение из организма: это витамины с антиоксидантной активнос тью, транспортные белки (альбумин и др.) и низкомолекулярные легко окисля ющиеся соединения (мочевая кислота, билирубин и др).

Для усиления терапевтического эф фекта оптимальной является комбина ция разных препаратов, оказывающих антиоксидантное действие (табл. В. 3).

Применение тимомиметиков

2При наличии у больного лимфопении, уменьшении числа общих Т лимфоци тов, Т хелперов, Т цитотоксичес ких/супрессоров в сочетании со сни жением функции фагоцитов назнача ют один из ИК: тимоген, тактивин, ти мостимулин (табл. В. 4).

2При тех же изменениях в Т звене им мунитета в сочетании с активацией нейтрофилов, преобладанием свобод норадикальных процессов и избыточ

ной продукцией провоспалительных цитокинов (ФНО α, ИЛ 1 и др.) препа

ратом выбора является имунофан

(табл. В. 4).

2Наличие у больного вирусной и/или грибковой инфекции может свиде тельствовать о дисфункции Т звена иммунитета и необходимости иммуно логического обследования и проведе ния ИК.