Рациональная фармакотерапия. Том 05. Заболевания органов дыхания. Чучалин А.Г

Указатель описаний ЛС

Газы для лечения заболеваний верхних дыхательных путей

Другие ЛС

Витамин Е Витамин К Домперидон Лактулоза Метоклопрамид Омепразол Ранитидин Ретинол Сукральфат

Урсодеоксихолевая кислота Фамотидин Эргокальциферол (колекальциферол)

Муковисцидоз — заболевание с аутосомно рецессив ным типом наследования, обусловленное моногенной мутацией и характеризующееся поражением экзокрин ных желез в жизненно важных органах и системах.

Эпидемиология

Распространенность МВ варьирует в зависимости от популяции. В большинстве стран Европы и Северной Америки МВ заболевают от 1:2000 до 1:4000 ново рожденных. По данным Медико генетического науч ного центра РАМН, распространенность МВ в Рос сии составляет 1:12 000 новорожденных. Ежегодно в Москве рождается 10, в России — 300, в США — 2000, во Франции, Англии, Германии — от 500 до 800,

ав мире — более 45 000 детей, больных МВ.

ВРоссии до сих пор большинство случаев заболе вания не диагностируется или диагноз ставится в поздние сроки заболевания.

Классификация

I. Формы МВ

PСмешанная (легочно кишечная) с поражением желудочно кишечного тракта и бронхолегочной системы (75—80%).

PЛегочная (15—20%).

PКишечная (5%).

II. Фаза и активность процесса

PФаза ремиссии: W активность:

—малая;

—средняя.

PФаза обострения.

Этиология и патогенез

МВ обусловлен мутацией гена МВТП (муковисци дозного трансмембранного регулятора проводимос

муковисцидоз

Гепатобилиарная

система

NЦирроз печени

NПортальная гипертензия

NГепатомегалия

NЗатяжная желтуха

Нарушение

потоотделения

NПовышенные концент рации натрия и хлора в секрете потовых желез

NКристаллы соли на коже

Осложнения

NТепловые удары

NДегидратация

NЭлектролитные

нарушения

NМетаболический

алкалоз

ти), который расположен в середине длинного плеча 7 й хромосомы. На сего дняшний день выявлено более 1000 му таций, ответственных за развитие симп томов МВ. Прогресс в изучении генетики МВ важен не только в перспективе ген ной терапии, но и возможности первич ной его профилактики (предупреждение рождения ребенка, больного МВ).

В результате мутации гена секрет, вы рабатываемый экзокринными железами, становится вязким, что обусловливает большинство процессов, лежащих в ос нове патогенеза заболевания.

Бронхолегочная система

Железы слизистой, выстилающей ДП, вырабатывают большое количество вяз кого секрета, который скапливается в просвете бронхов и приводит к полной обтурации мелких бронхиол. В этих ус ловиях у детей с МВ уже в течение пер вого года жизни или позднее, часто на фоне вирусной инфекции, снижающей эффективность локальных механизмов противомикробной защиты, в НДП про никает большое количество различных патогенных и условно патогенных мик роорганизмов, чаще всего это:

PStaphylococcus aureus;

PHaemophilius influenzae;

PPseudomonas aeruginosa.

Врезультате инфицирования непо движной и вязкой слизи развивается гнойное воспаление. В условиях наруше ния мукоцилиарного клиренса обструк ция нарастает, что ведет к интенсифика ции инфекционного процесса и форми рованию порочного круга “обструкция— инфекция—воспаление”.

Как правило, в первую очередь НДП инфицируются S. aureus (наиболее час то выявляется в мокроте у пациентов с МВ первых лет жизни), затем часто присоединяется P. aeruginosa. Выявле

ние P. aeruginosa, S. aureus и др. > 6 мес свидетельствует о хронической колони зации НДП этими микроорганизмами. Прогрессирование хронического инфек ционного процесса, вызванного P. Aeru ginosa, обычно сопровождается нарас танием симптоматики, обусловленной поражением НДП и прогрессивным ухудшением функции легких. При этом P. aeruginosa может трансформиро ваться в мукоидные (слизистые) формы, которые становятся нечувствительны ми к действию факторов иммунной за щиты и противомикробных ЛС. При хронической колонизации НДП P. aeru ginosa полная эрадикация возбудителя практически невозможна.

Бактериальная инфекция, обуслов ленная H. influenzae, часто развивается на фоне ОРВИ и может приводить у па циентов с МВ к выраженным дыхатель ным расстройствам.

В последнее время возросла роль

Burkholderia cepacia. Течение инфекции, вызванной этим микроорганизмом при МВ, различно. Примерно у 1/3 больных отмечаются частые обострения бронхо легочного процесса, развивается так на зываемый "cepacia синдром", характе ризующийся молниеносной пневмонией и септицемией (прогноз при этом обычно плохой). У других больных она сущест венно не влияет на течение заболевания. Наличие в мокроте B. cepacia повышает риск развития суперинфекции, вызван ной P. aeruginosa, S. aureus, H. influenzae.

Иногда в качестве случайной находки высевается другая патогенная микро флора — Klebsiella pneumonie, Esche richia coli, Serrata marcescens, Stenotro phomonas maltophilia и Proteus spp., од нако роль этих микроорганизмов в пато генезе МВ окончательно не установлена.

Aspergillus fumigatus высевается из мокроты пациентов с МВ довольно часто. Наиболее клинически значимой формой

Кожные покровы

Секрет потовых желез у пациентов с МВ характеризуется повышенными концентрациями натрия и хлора: со держание соли превышает нормальный показатель примерно в 5 раз. Такая аномалия функции потовых желез вы является уже при рождении и сохраня ется на протяжении всей жизни паци ента. В условиях жаркого климата чрезмерная потеря соли через кожные покровы приводит к электролитным расстройствам, метаболическому алка лозу и предрасположенности к тепло вому удару.

Репродуктивная система

Азооспермия у мужчин с МВ связана с врожденным отсутствием, атрофией или обструкцией семенного канатика. Ука занные аномалии встречаются и у части лиц мужского пола из числа носителей гена муковисцидоза.

Снижение фертильности у женщин обусловлено повышением вязкости от деляемого цервикального канала мат ки, что затрудняет миграцию спермато зоидов.

Клинические признаки и симптомы

Клинические проявления МВ зависят от поражения различных органов и систем и включают:

Pпризнаки поражения бронхолегочной системы;

Pпризнаки поражения поджелудочной железы;

Pпризнаки поражения желудочно ки шечного тракта;

Pпризнаки поражения гепатобиллиар ной системы;

Pнарушение потоотделения;

Pнарушение репродуктивной функции.

Любой из указанных симптомов может наблюдаться у детей младшего или стар шего возраста (известны нетипичные случаи появления симптома "барабан ных палочек" и заболевания печени в первые годы жизни).

У большинства пациентов первые симп томы МВ выявляются уже на первом году жизни, хотя известны случаи более позд него, вплоть до зрелого возраста, развития заболевания. Симптоматика МВ в значи тельной степени зависит от типа мутации (или мутаций). Наиболее распространен ной является мутация, при которой клини ческие признаки МВ появляются в раннем возрасте, развивается недостаточность поджелудочной железы (90% случаев).

Клинические проявления МВ в неона тальном периоде:

Pмекониальный илеус (у 20% новорож денных с МВ), в ряде случаев перито нит, связанный с перфорацией кишеч ной стенки. До 70—80% детей с меко ниальным илеусом больны МВ;

Pдлительная желтуха, которая выявля ется у 50% пациентов с мекониальным

илеусом.

Клинические проявления МВ на пер вом году жизни.

Для большинства детей грудного воз раста, страдающих МВ, характерно со четание следующих симптомов:

Pкашель;

Pнарушение стула;

Pотставание в физическом развитии.

При этом один из них может выступать в качестве ведущего.

Кашель, сначала сухой и редкий, в дальнейшем прогрессирует до хроничес кого, резкого, частого и мало продуктив ного; приступы кашля могут провоциро вать рвоту. В некоторых случаях он на поминает кашель больных коклюшем. Появление кашля может быть связано с инфекцией верхних ДП.

Для пациентов с МВ характерен час

тый, обильный, зловонный, маслянис тый стул, содержащий непереваренные остатки пищи. Каловые массы с трудом смываются с горшка, пеленок, могут быть видимые примеси жира.

В некоторых случаях единственным симптомом заболевания может быть от ставание в физическом развитии.

У 5% пациентов первым клиническим проявлением МВ может быть выпадение прямой кишки, к которому предрасполага ют приступы кашля у детей с измененным стулом, недостаточностью питания, ослаб ленным мышечным тонусом, вздутием ки шечника и эпизодическими запорами.

При тщательном обследовании обна руживается учащенное дыхание, увели

чение переднезаднего размера грудной клетки и слабо выраженное, но стойкое втяжение нижних межреберных мышц. Аускультативные патологические при знаки могут вообще не выявляться или присутствовать в виде сухих и влажных мелко и крупнопузырчатых хрипов. На рентгенограмме органов грудной полости выявляют уплотнение стенок бронхов, а также различной степени уплотнение или повышенную воздушность легочной ткани. Могут развиваться ателектазы в сегментах и долях легких, причем пора жение правой верхней доли относится к диагностически значимым признакам муковисцидоза.

Манифестация МВ в дошкольном воз расте — достаточно редкое явление.

В отсутствие соответствующего лече ния выпадение прямой кишки отмеча ется у 25% пациентов с МВ, как правило, в возрасте 1—2 лет. У детей старше 5 лет этот симптом встречается значительно реже.

Лишь в очень редких случаях диагноз МВ не устанавливается до достижения пациентами школьного возраста, что может быть связано с "мягкими" мутаци ями и относительной "сохранностью" функции поджелудочной железы.

Случаи манифестации МВ в подрост ковом и зрелом возрасте без каких либо симптомов заболевания в анамнезе встречаются крайне редко и характери зуются менее типичными клиническими проявлениями.

Симптомы обострения бронхолегоч ного процесса у пациентов с МВ:

Pизменение характера кашля;

Pпоявление ночного кашля;

Pувеличение количества мокроты и из менение ее характера;

Pнарастание одышки;

Pлихорадка;

Pучащение пульса;

Pухудшение аппетита;

Pснижение массы тела;

Pснижение толерантности к физичес кой нагрузке;

Pцианоз;

Pухудшение физикальной и рентгено логической картины в легких;

Pухудшение показателей ФВД.

Осложнения МВ

Недостаток витамина Е проявляется ге молитической анемией у новорожден ных и неврологической симптоматикой у детей старшего возраста.

Обструкция дистальных отделов тон кой кишки встречается у 2% детей млад ше 5 лет, у 27% пациентов в возрасте старше 30 лет, 7—15% пациентов всех возрастов.

Симптомы:

Pболь в животе;

Pпальпируемая увеличенная слепая кишка;

Pчастичная или полная кишечная обст рукция крайне вязким содержимым илеоцекального отдела кишечника.

Тяжелая обструкция сопровождается болевым синдромом, вздутием кишечни ка, рвотой, запором и появлением уров ней жидкости на обзорной рентгенограм ме брюшной полости.

Такие осложнения, как назальный по липоз и холелитиаз, часто встречаются у пациентов с МВ и обычно протекают бессимптомно.

Клинические проявления аллергичес кого бронхолегочного аспергиллеза (см. "Диагноз и рекомендуемые клинические исследования: диагностические крите рии аллергического бронхолегочного ас пергиллеза").

По мере увеличения средней продолжи тельности жизни пациентов с МВ все ча ще регистрируются такие поздние прояв ления и осложнения заболевания, как са

харный диабет и тяжелая печеночная па

тология, которые ранее из за небольшой продолжительности жизни считались не типичными для данного заболевания.

Сахарный диабет выявляется у 20% взрослых пациентов с МВ. Развитие са харного диабета может быть спровоци ровано терапией ГКС или высококало рийным питанием. Клинические прояв ления типичны для диабета — жажда, полиурия, полидипсия, снижение массы тела. Однако кетоацидоз при сахарном диабете, развившемся на фоне МВ, встречается редко.

Фиброз печени, развивающийся в той или иной степени почти у всех пациентов с МВ, в 5—10% наблюдений прогресси рует до тяжелого заболевания печени с билиарным циррозом и портальной ги пертензией.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагноз МВ, как правило, ставят на осно вании типичных клинических проявле ний заболевания (см. "Клинические при знаки и симптомы: симптомы, позволя ющие предположить наличие МВ") в со четании с высоким содержанием натрия и хлора в секрете потовых желез.

Отягощенный семейный анамнез

При диагностике МВ большое внимание уделяют выявлению отягощенного се мейного анамнеза:

Pналичие МВ у родных братьев или се стер;

Pсхожие клинические проявления у близких родственников или смерть де тей на первом году жизни.

Потовая проба

Является наиболее специфичным диа гностическим тестом МВ. Стандартная методика предусматривает сбор пота по

сле ионофореза пилокарпина. У здоро вых лиц концентрация натрия и хлори дов в секрете потовых желез не превы шает 40 ммоль/л. Положительной пото вой пробой считается концентрация хлора > 60 ммоль/л.

Показания к повторному проведению потовой пробы:

Pположительная потовая проба;

Pсомнительная потовая проба;

Pрезультаты первой пробы отрица тельные, но клинические проявления позволяют с высокой вероятностью предполагать наличие МВ.

Для окончательного диагностического заключения требуется получение поло жительных результатов при выполне нии потовой пробы 2 или 3 раза.

Наиболее частые причины ложноот рицательных результатов:

Pтехнические ошибки;

Pпроведение потовой пробы у новорож денных;

Pбезбелковые отеки или гипопротеине мия (по ликвидации отеков потовая проба становится положительной);

Pлечение клоксациллином.

Ошибочные результаты обычно обус ловлены различными техническими по грешностями — неаккуратностью при сбо ре и транспортировке пота, очистке кож ных покровов, взвешивании и определе нии концентрации электролитов — и чаще всего возникают в лабораториях, редко проводящих анализ потовых проб.

Измерение разности назальных потен% циалов

Измерение разности назальных потен циалов отражает основной дефект МВ и является информативным дополнитель ным методом его диагностики у детей старше 6—7 лет и взрослых. Суть метода состоит в измерении разности потенциа

лов между электродами, один из кото рых располагается на поверхности сли зистой оболочки носа, а второй — на предплечье. В норме пределы разности потенциалов варьируют от 5 мВ до 40 мВ; у пациентов с МВ эти пределы со ставляют от 40 мВ до 90 мВ.

Генетический анализ

Генетическое тестирование на все воз можные мутации, связанные с МВ, явля ется слишком дорогим, так как число из вестных мутаций уже превышает 1000. Однако если ни одна из 10 наиболее час то встречающихся в данном регионе му таций не обнаруживается ни в одной из хромосом пациента, вероятность диагно за МВ значительно снижается.

Неонатальная диагностика

Неонатальная диагностика позволяет:

Pопределить распространенность МВ в регионах, в которых диагностика МВ находится на недостаточно высоком уровне;

Pсвоевременно выявить детей, страда ющих МВ, и как можно раньше начать соответствующее лечение;

Pвыявить семьи, нуждающиеся в гене тической консультации.

Определение концентрации ИРТ в крови в настоящее время может исполь зоваться как скрининговый метод для диагностики МВ у новорожденных. Кон центрации ИРТ в крови новорожден ных, страдающих МВ, почти в 5—10 раз превосходят уровни ИРТ у здоровых детей. Однако необходимо отметить, что данный метод характеризуется низкой специфичностью. Если планируемая программа неонатальной диагностики включает определение уровня ИРТ, следует учитывать соотношение стои мости/эффективности подобных меро приятий.

Пренатальная диагностика муковисцидоза

Вероятность рождения ребенка с МВ в семье, где уже есть пациенты с этим за болеванием, составляет 25%. Современ ные возможности ДНК диагностики поз воляют выявить это заболевание уже во внутриутробном периоде и при необхо димости прервать беременность.

Семьи, желающие иметь здорового ре бенка, должны еще до планирования бе ременности провести ДНК диагностику (ребенку с МВ, а также обоим родителям) и проконсультироваться у врача генети ка для получения заключения об инфор мативности пренатальной диагностики МВ в данной семье. При возникновении каждой новой беременности семье необ ходимо сразу же (не позднее 8 й недели беременности) обратиться в центр доро довой диагностики, где на строго опреде ленных сроках беременности врач гене тик проводит либо генетическую (8—12 я неделя беременности), либо биохимичес кую (18—20 я неделя беременности) диа гностику МВ у плода. Отрицательные те сты позволяют гарантировать рождение здорового ребенка в 96—100% случаев.

Копрологическое исследование

У большинства пациентов с МВ обнару живается недостаточность поджелудоч ной железы с очень низким уровнем или полным отсутствием панкреатических ферментов (липазы, амилазы и трипси на) в двенадцатиперстной кишке. При простом копрологическом исследовании выявляется выраженная стеаторея (в ка ле выявляются маслянистые капельки нейтрального жира). Это простое непря мое исследование функционального со стояния поджелудочной железы в случае получения положительного результата значительно помогает в диагностике МВ.

Определение уровня эластазы 1 в кале

(нормальное значение > 500 мкг/г) на се

годняшний день считается наиболее объ ективным методом выявления степени не достаточности экзокринной функции под желудочной железы, не зависящим от проводимой заместительной терапии пан креатическими ферментами. Специфич ность этого метода составляет 100%, чув ствительность в выявлении панкреатиче ской недостаточности у пациентов с МВ — 93%, а в постановке диагноза МВ — 86,6%.

Снижение количества эластазы 1 яв ляется показанием к назначению замес тительной терапии ферментами подже лудочной железы и может помочь в под боре их доз.

Исследование функции внешнего дыхания

Является одним из основных критериев тяжести поражения органов дыхания у пациентов с МВ и оценки эффективнос ти проводимой терапии. Диагностичес кая ценность исследования ФВД возра стает при обследовании детей старше 5—8 лет.

У детей с МВ возможно нарастание бронхиальной лабильности (гиперреак тивности бронхов).

По мере прогрессирования хроническо го бронхолегочного процесса отмечается снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду, жизненной емкости легких и форсированной жизненной емкости лег ких. Снижение указанных показателей на поздних стадиях заболевания связано с деструкцией паренхимы легких и нарас танием рестриктивных расстройств.

Исследование ФВД позволяет оценить уровень реакции бронхов на применение бронходилятаторов и выявить пациен тов, у которых назначение данных ЛС будет эффективным.

Генная терапия

МВ стал одним из первых заболеваний, при котором начались разработки по

генной терапии, продолжающиеся до на стоящего времени. Комплиментарная ДНК уже клонирована.

Пациенты, страдающие МВ, должны находится под диспансерным наблюде нием регионарного центра МВ с обяза тельным обследованием 1 раз в 3 месяца, что позволяет следить за динамикой за болевания, своевременно выявлять ос ложнения и при необходимости корриги ровать терапию.

Перечень лабораторных и инструмен тальных исследований, которые долж ны быть проведены при амбулаторном осмотре пациента с МВ в поликлинике регионального центра МВ

P Исследования, которые необходимо

проводить при каждом приеме паци ента (1 раз в 3 мес)

—Антропометрия (рост, масса тела, дефицит массы тела).

—Общий анализ мочи.

—Копрологическое исследование.

—Клинический анализ крови (допол нительно при признаках обостре ния бронхолегочного процесса).

—Посев мокроты (при невозможнос ти собрать мокроту — мазок с зад ней стенки глотки) на микрофлору и чувствительность к антибиоти кам (дополнительно при признаках обострения бронхолегочного про цесса).

—Исследование ФВД (дополнитель но при признаках обострения брон холегочного процесса).

—Определение SaO2 (дополнительно при признаках обострения бронхо

легочного процесса).

PОбязательное ежегодное обследование

—Биохимическое исследование кро ви (активность печеночных фер ментов, электрофорез белков, эле ктролиты, глюкоза).