3. Самостійно розв’язати індивідуальні контрольні задачі за темою заняття.

Зробіть і запишіть загальний висновок за темою заняття та проведеною роботою.

Набути практичні навички:

1. Уміти розв’язати генетичні ситуаційні задачі на моно-, ди- та полігібридне схрещу­вання.

2. Уміти розв’язати генетичні ситуаційні задачі на успадкування груп крові систем АВО, Rh, MN.

Питання для самоконтролю:

1. Що таке ген, генотип, геном, генофонд, фенотип?

2. Що таке алель, алельні, неалельні гени, альтернативні ознаки?

3. Скільки типів гамет утворюють гомо-, гетерозиготні особини? Чому?

4. Наведіть приклади рецесивних і домінантних ознак у людини.

5. Чи поширюються закони Г. Менделя на спадковість людини?

6. Яка природа виникнення множинних алелів? Яка можлива кількість різних генотипів за умови існування трьох або чотирьох алелів одного гена?

7. Як впливають полімерні гени на розвиток певної ознаки?

8. Наведіть приклади плейотропної дії генів у дрозофіли і людини.

9. Що таке полімерне успадкування? Що таке полігенні хвороби?

10. Який принцип взаємодії комплементарних генів?

11. Що таке гени-супресори?

12. Яку роль у формуванні фенотипу відіграє взаємодія генів?

13. У чому полягає значення явища взаємодії генів у медицині?

14. Чому не можна переливати кров від донора з групою I (0) реципієнтові з групою крові IV (AB)?

ЛІТЕРАТУРА

Основна:

1. Біологія: Підруч. для студ. мед. спец. ВУЗів ІІІ-ІV рівнів акредитації / Кол. авт.; За ред. проф. В.П.Пішака та проф. Ю.І.Ба­жо­ри.– Вінниця: Нова книга, 2004. – С. 153-163.

2. Пішак В.П., Мещишен І.Ф., Пішак О.В., Мислицький В.Ф. Основи медичної гене­тики. – Чер­нівці: Медакадемія, 2000. – С.101-112, 128-138, 181-185.

3. Пішак В.П., Захарчук О.І. Навчальний посібник з медичної біології, пара­зи­тології та генетики. Практикум. – Чернівці: Медакадемія, 2004. – С. 87-102, 117-124.

4. Слюсарєв А.О., Жукова С.В. Біологія: Підручник /Пер. з рос. В.О.Мотузний. - К.: Вища шк., 1992. – С.60-72, 125-126, 189-193.

Додаткова:

1. Алиханян О.И., Акифьева А.П., Чернин Л.С. Общая генетика. - М.: Высш. шк., 1985.

2. Бердышев Г.Д., Криворучко И.Ф. Генетика человека с основами медицинской ге­не­тики. - К.: Вища шк., 1979.

3. Дубинин Н.П. Общая генетика. - М.: Наука, 1986.

4. Дьякова Т.Є., Пішак В.П., Черновська Н.В. Збірник задач з загальної та медичної генетики. - Чернівці, 1996.

5. Инге-Вечтомов О.Г. Генетика с основами селекции.- М.: Высш. шк., 1989.

Практичне заняття №3

Тема: ОСНОВИ МЕДИЧНОЇ ГЕНЕТИКИ. СПАДКОВІ ХВОРОБИ

Мета заняття: зрозуміти сутність, вивчити цитогенетичні механізми виник­нення хромосомних і генних хвороб людини і принципи діагностики за допомогою методів антро­поге­нетики; ознайомитися з організацій­ни­ми формами медико-гене­тич­ного консуль­тування, уяснити його значення в профілактиці спад­ко­вих хвороб.

Обладнання: таблиці, слайди з набору: “Хромосомні синдроми. Портретна діаг­нос­­­­­тика”, діапро­ектор, набір каріотипів (норма та пато­логія), план­ше­ти, мікроскопи, мікропрепарат: каріотип людини.

Технологічна карта заняття:

- організаційна частина 3 хв;

- обговорення теоретичних питань 40 хв;

- самостійна навчально-дослідницька робота 40 хв;

- підведення підсумків заняття 7 хв.

М е т о д и к а п р о в е д е н н я з а н я т т я

Вивчити теоретичні питання:

1. Каріотип людини: морфофункціональна характеристика і класифікація хромосом людини, ме­тоди дослідження.

2. Хвороби, пов’язані зі зміною кількості статевих хромосом: цитогенетичні меха­ніз­­ми, сутність.

3. Хвороби, пов’язані зі зміною кількості і структури автосом: цитогенетичні меха­ніз­ми, сутність.

4. Механізм виникнення генних (молекулярних) хвороб людини.

5. Генні хвороби вуглеводного, амінокислотного, білкового, ліпідного, мінераль­но­го об­міну.

6. Пренатальна діагностика спадкових хвороб. Завдання медико-генетичного консу­ль­тування.

Зміст теми:

1. Каріотип людини: морфофункціональна характеристика і класифікація

хромосом людини, методи дослідження

Диплоїдний набір хромосом клітини називається каріотипом (від грец. χάρυον – ядро і τύπος – образ, форма) (ядерним типом). Даний термін у генетику введений російським цитологом Г.А.Ле­вітським у 1924 р. Число хромосом у каріотипі, їхній розмір і форма характерні для клітин даного виду тварин і рослин. Нор­ма­льний каріотип людини включає 46 хромосом, із них 22 пари – ауто­соми і 1 пара – статеві хромосоми (XX або XY).

Хромосома (від грец. χρώμα – колір і σώμα – тіло) – структурний елемент клітинного ядра. Це нит­ко­по­дібні, видовжені, циліндричні, щільні тільця, певної форми і розмірів, видимі у світловий мікроскоп тільки протягом поділу клітини. Кожна хромосома складається з ниток – хромонем.

Довжина хромосом коливається від 2,3 до 11,0 мкм. У зв'язку з тим, що хромосоми скла­даю­ться із двох хроматид, кінці яких відходять один від одного, хромосоми мають Х-подібну форму.

Комплекс хромосом, які утворюють каріотип, розташовують у вигляді ідіограми (від грец. ίδιος – своє­рід­ний, γράμμα – буква, запис). Складання ідіограми, як і сам термін, запропоновані професором Київського університету цитологом С.Г. Навашиним (1857-1930). В ідіограмі за ден­вер­ською класифікацією 1960 р. хро­мо­соми розташовуються попарно в порядку зменшення роз­мі­рів. Виняток робиться для статевих хро­мо­сом. Найбільшій парі хромосом присвоєно №1, нас­тупній – № 2 і т. д.

Найменша пара хромосом людини має №22. Пару статевих хромосом жінки скла­дають дві одна­­кові великі хромосоми, які названі Х-хромосомами. У чоловіка одна Х-хромосома, як і в жін­ки, а інша – набагато менша, Y-хромосома. 1, 3 і Х-хромосоми – метацентричні; 2, 6-12 і 16-20 – суб­метацентричні, а 4, 5, 13-15, 21, 22 і Y-хромосоми акроцентричні та субакро­цен­трич­ні.

Ідентифікація хромосом тільки за розмірами і формою становить великі труднощі: ряд хро­мо­сом мають подібні розміри. Останнім часом розроблені нові методики для аналізу хромосом: ви­користання флуорес­цен­т­них барвників, фарбування хромосом після спеціальної обробки барвни­ком Гімзи i використання інших барвників. Цими методами встановлена чітка диференціація хро­мосом людини за довжиною їхніх забарвле­них спеціальними методами і незабарвлених смужок. Малюнок таких смужок є строго специфічним, інди­ві­дуа­льним для кожної пари хромосом.

Хромосомний набір людини містить велику кількість хромосом, основні відомості про які мож­­на отри­ма­ти при вивченні їх у метафазі мітозу і профазі – метафазі мейозу. Клітини людини для прямого хромо­сом­ного аналізу отримують шляхом біопсії кісткового мозку і гонад, або непря­мим методом – шляхом куль­ти­ву­вання клітин периферичної крові (лімфоцити), в яких міститься значна кількість метафаз. Непря­мим мето­дом досліджують також клітини амніотичної рідини або фібробласти, отримані при амніоцентезі або біопсії хоріона, клітини абортусів, мертвонароджених та ін.

Частіше досліджують хромосоми в лімфоцитах периферичної крові із венозної, гепари­нізо­ваної крові (10 мл) через 1 год відстоювання в холодильнику, відсмоктують плазму, а лейкоцити розміщують у живи­ль­не середовище 199 або Ігла у співвідношенні 1:1,5. Для стимуляції мітозу додають фітогемаглютинін з розрахунку 0,1 мл на 10 см³ суміші, а також пеніцилін – 100 ОД на 1 см³ суміші. Культуру у флаконах по­мі­щаю­ть у термостат при 37˚С на 48 або 72 год. За 6 год до кінця інкубації додають колхіцин із розрахунку 0,5 мкг/мл, який перериває поділ лімфоцитів на стадії метафази. Потім культуру знову поміщають у термостат на 2-4 год, після чого її зливають у центрифужні пробірки і центрифугують 5 хв при 800-1000 об/хв. Після надосадову рідину злива­ють, а до осаду додають 5 мл гіпотонічного розчину. Використовують 0,95%-ний розчин натрію цитрату або 0,56%-ний розчин калію хлориду, підігрітими до 37˚С. У цьому розчині клітини ви­три­­мують протягом 7 хв, коли застосовують калій хлорид, або 15 хв, якщо застосують цитрат нат­рію. Ку­ль­­туру знову центрифугують 5-7 хв за тої ж швидкості обертів. Перебування культури в гі­по­тонічному роз­чи­ні і наступне центрифугування призводить до розриву ядерних оболонок і вихо­ду хромосом у цито­плаз­му клітин.

Після центрифугування надосадову рідину зливають, а до осаду доливають 1-2 мл фіксатора, який складається із метилового (або етилового) спирту та льодяної оцтової кислоти у співвідно­шен­ні 3:1. Фік­са­цію проводять не менше 40 хвилин. За цей час фіксатор декілька разів зливають і додають свіжий (3-4 рази), поки клітинна суспензія не стане безбарвною. В останній порції фікса­тора клітин суспензують і 3-4 краплі клітинної суспензії наносять на підготовлене предметне ске­льце. Висушують феном у струмені повітря і за­барв­люють ядерними барвниками: 2%-ний розчин ацеторсеїну, азуреозином, барвником Унна, розчином Гім­­зи та ін. Накривають покривним скель­цем, видаляють надлишок барвника фільтрувальним папером, роз­гля­дають під мікроскопом з мас­ляною імерсією.

Завдяки диференційному забарвленню хромосом можна виявити незначні хромосомні полам­ки: невели­кі делеції, транслокації та ін.

Хромосомні зміни виявляють, досліджуючи каріотип дорослого організму, у клітинах амніо­тич­ної ріди­ни й у клітинах хоріона для діагностики хромосомних захворювань плода.

Методика вивчення каріотипу людини, складання каріограми

Отримавши мікропрепарат із культури лімфоцитів периферичної крові, з клітин амніотичної рідини або хоріона, вивчають його візуально. Відбирають у полі зору метафазу з роздільно роз­міще­ними хромосомами, а потім мікропрепарат фотографують під мікроскопом при об'єктиві х40 або х90 і окулярі х10 або х25 з фазовоконтрастним пристроєм та мікронасадкою. Із негатива роб­лять відбитки на фотопапері. Якщо хромо­со­ми лежать окремо, то з одного негатива роблять два відбитки (один – для вирізування хромосом, другий – для контролю). Якщо хромосоми налягають одна на одну, то роблять більшу кількість відбитків. Для одер­жан­ня чіткого зображення кожної хромосоми рекомендують багаторазове фотографування. При отриманні відбитків з негатива роб­лять невелике збільшення. При недостатньому збільшенні одержаної мікро­фо­тогра­фії з неї роб­лять нову фотографію зі значним збільшенням. З мікрофотографії вирізають зображення кожної хромосоми ножицями, наклеюють їх гумовим клеєм на білий аркуш паперу в ряд, починаючи від найбільшої першої пари, закінчуючи малими хромосомами 21-ї, 22-ї пар і статевої Y-хромосоми. За необхідності хромо­со­ми розташовують окремо. Ідентифікацію хромосом проводять, дотримую­чись таких вимог: всі хромосоми мають бути в одній площині окремо одна від одної і не повинні бути дуже спіралізованими. Якщо хромо­со­­ми розкидані на метафазній платівці, це супроводжує­ть­ся втратою деяких із них. За значної спіралізації не­можливо правильно визначити форму малих хромосом.

Метод каріотипування нескладний, дозволяє діагностувати багато спадкових хвороб, вивчати мутацій­ний процес, складні перебудови і найменші хромосомні аномалії в клітинах, які вступили у фазу поділу та по­за поділом.

Останнім часом всі дослідження в цитогенетиці людини проводять із застосуванням методів дифе­рен­цій­ного забарвлення хромосом, розроблено нові методики забарвлення хромосом, які доз­воляють відрізнити кожну хромосомну пару (диференційне забарвлення хромосом). Існує декілька способів забарвлення: Q, G, C, R. У вирішенні питань діагностики хромосомних хвороб різні мето­ди диференційного забарвлення зас­то­совують у комбінації.

На хромосомний аналіз направляються:

• пацієнти з множинними уродженими вадами розвитку;

• діти із затримкою фізичного і психомоторного розвитку;

• пацієнти з недиференційованими формами олігофренії (недоумства);

• пацієнти з порушенням статевого диференціювання;

• жінки з порушенням менструального циклу (первинна або вторинна аменорея);

• сім’ї з безплідністю;

• жінки із звичним невиношуванням вагітності (викидні, мертвонароджені).

2. Хвороби, пов’язані зі зміною кількості статевих хромосом:

цитогенетичні механізми, сутність

Хромосомні хвороби – це велика група спадкових хвороб, основою яких є хромосомні або ге­номні мутації.

Етіологічними чинниками хромосомної патології є всі види хромосомних мутацій і деякі ге­номні мута­ції. У людини виявлені тільки три типи геномних мутацій: тетраплоїдія, триплоїдія та анеуплоїдія.

Хромосомні хвороби поділяються залежно від типу мутацій, на синдроми, зумовлені число­вими (по­лі­плої­дії, анеуплоїдії) або структурними змінами (делеції, інверсії, транслокації, дупліка­ції) хромосом. Хро­мо­сом­ні хвороби характеризуються множинними ураженнями без певної пато­ге­не­тич­ної ланки.

Якщо мутація виникла в зародкових клітинах, тоді виділяють повну форму хвороби, якщо не­роз­ход­жен­ня хромосом або структурна аберація з’явилися на різних стадіях дроблення зиготи, – розвиваються мо­заїч­ні форми.

Моногенні хвороби зумовлені дією гена, то зазнав мутації і розвиток, пов’язаний із первинним продук­том одного гена (відсутність білка, ферменту або аномальна їх будова). Розрізняють ауто­сом­но-домінантні, аутосомно-рецесивні, зчеплені з Х-хромосомою хвороби. До них відносяться і спадкові порушення обміну речовин (спадкові ензимопатії).

Полігенні – це хвороби, які мають складний характер успадкування. Вони визначаються мно­жинни­ми генами. Свій патологічний прояв вони здійснюють у взаємодії з комплексом чинників зовнішнього сере­до­ви­ща.

Що стосується хромосомних мутацій, то в людини виявлені всі типи. Із клініко-цитогене­тич­ного погля­ду, делеція в одній із гомологічних хромосом означає нестачу ділянки або часткову мо­но­сомію цієї ділянки, а дуплікація – подвоєння або часткову трисомію. Якщо транслокація є ре­ципрокною (взаємною) без втрати ділянок задіяних у ній хромосом, тоді вона називається збалан­сованою. Як й інверсія, вона не викликає па­то­логічних ефектів у носія. Проте внаслідок кро­син­го­веру і редукції кількості хромосом при утворенні гамет у носіїв збалансованих трансло­кацій та ін­версій можуть утворюватися незбалансовані гамети. Транслокація між двома акроцен­трич­ними хро­мосомами з втратою їхніх коротких плечей призводить до утворення однієї метацен­тричної хромосоми замість двох акроцентричних. Такі транслокації називаються робертсоновими. Форма­льно їх носії мають моносомію за короткими плечами двох акроцентричних хромосом. Про­те такі носії здорові, тому що втрата коротких плечей двох акроцентричних хромосом компен­сується ро­ботою схо­жих генів в інших акроцентричних хромосомах. У носіїв робертсонових транс­локацій може утворюватися 6 типів гамет, проте нулисомні гамети повинні призводити до моносомії за автосомою в зиготі, а такі зиготи не розвиваються.

Клінічна картина простих і транслокаційних форм трисомій за акроцентричними хромосомами од­на­ко­ва.

У випадку кінцевих розподілів в обох плечах виникає кільцева хромосома. В індивіда, що успад­­кував кіль­цеву хромосому від одного із батьків, виникає часткова моносомія за двома кінце­вими ділянками хромосоми.

Основою класифікації хромосомної патології є три принципи.

Перший принцип – характеристика хромосомної або геномної мутацій конкретної хромосоми. Цей принцип можна назвати етіологічним.

Другий принцип – визначення типу клітин, в яких виникла мутація (в гаметах або зиготі). Га­метичні мутації призводять до пізніх форм хромосомних хвороб. У таких індивідів всі клітини не­суть успадковану з гаметою хромосомну аномалію. Якщо хромосомна аномалія виникає в зиготі або на ранніх стадіях дробіння (такі мутації називають зиготичними на відміну від гаметичних), тоді розвивається організм із клітинами різної хромосомної конституції (два типи і більше). Такі форми хромосомних хвороб називають мозаїчними. Для виникнення мозаїчних форм, що за клі­ніч­ними проявами збігаються з повними формами, необхідно мати не менше 10% клітин з анома­льним набором.

Третій принцип – виявлення покоління, в якому виникла мутація: з’явилася вона заново в гаметах здорових батьків (спорадичні випадки) або батьки вже мали таку аномалію (успадковані або сімейні форми). Про хромосомні хвороби, що успадковуються, говорять тоді, коли мутація є в клітинах батька, зокрема в гонадах. Це можуть бути і випадки трисомії. Більша частина випадків хромосомних хвороб, що успад­ко­вую­ть­ся, пов'язана з наявністю у здорових батьків робертсоно­вих транслокацій, збалансованих реципрокних транслокацій та інверсій між двома хромосомами. Хромосомні аномалії, що виникли в перелічених випад­ках і мають клінічне значення, є наслідком складних перебудов хромосом під час мейозу (кон'югація, кро­син­говер).

Таким чином, для точної діагностики хромосомної хвороби необхідно визначити: 1) тип мута­ції; 2) за­дія­ну в процес хромосому; 3) форму – повна або мозаїчна; 4) вид хвороби – спорадичний випадок або успад­кована форма.

Хромосомні аномалії викликають порушення загального генетичного балансу, тому патологіч­ні ефекти хромосомних і геномних мутацій виявляються на всіх стадіях онтогенезу, і, можливо, навіть на стадії гамет, впливаючи на формування наступних. Основні ефекти хромосомних ано­ма­лій виявляються у двох взаємо­по­в'я­заних варіантах: летальності й природжених вадах розвитку. Припускають, що 30-40% запліднених яйце­клітин гине на стадії зиготи-бластоцити, тобто до імплан­тації. У цих випадках мова йде про різкі порушення ранніх морфогенетичних процесів, тому що порушення геномного балансу призводить до дискоординації вми­кання й вимикання генів на відповідній стадії розвитку або відповідному місці бластоцисти. Загальна кі­лькість хромо­сомних аномалій, що призводить до смерті у внутрішньоутробному періоді (після імплантації), становить 45%. У 2-4 – тижневих абортусів хромосомні аномалії виявляють у 60-70% випадків. У I три­мес­трі вагітності хромосомні аномалії трапляються в 50% абортусів. У плодів-викиднів II три­местру такі ано­ма­лії становлять 25-30% випадків, а в плодів, що загинули після 20 тижнів гестації, – 7% випадків.

Серед плодів, що загинули пренатально, частота хромосомних аномалій становить 6%. У цих випадках летальні ефекти є наслідком вад.

Хромосомні аномалії, що виникають у соматичних клітинах у постнатальному періоді, можуть викли­ка­ти різні наслідки: залишитися нейтральними для клітини, зумовити загибель, активізувати поділ клітини, змі­нити функції. Хромосомні мутації виникають у соматичних клітинах постійно з частотою до 2%. У нормі та­кі клітини елімінуються імунною системою, проте в деяких випадках хромосомні аномалії є причиною злоя­кісного росту. Є докази накопичення клітин з хромосомними абераціями в процесі старіння.

Спільним для всіх форм хромосомних хвороб є множинні ураження. Це черепно-лицеві диз­мор­фії, при­род­жені вади розвитку внутрішніх і зовнішніх органів, уповільнені внутрішньо­утроб­ний і постнатальний ріст і розвиток, відставання психічного розвитку, порушення функцій нерво­вої, ендокринної та імунної систем. Множинні природжені вади розвитку формуються в ранньому ембріогенезі.

Фенотиповий прояв хромосомних аномалій залежить від таких чинників: 1) індивідуальності задіяної в ано­малію хромосоми або її ділянки (специфічний набір генів); 2) типу аномалії (трисо­мія, моносомія, повна, часткова); 3) розміри відсутнього (при делеції) або надлишкового (при част­­ковій трисомії) матеріалу, 4) сту­пеня мозаїчності організму за аберантними клітинами; 5) ге­нотипу організму; 6) умов середовища (внутріш­ньо­утробна або постнатальна).

Синдром Клайнфельтера

Описаний H.F. Klinefelter et al. в 1942 році. Ця хромосомна патологія трапляється досить час­то: вона виявляється в середньому 1:850 новонароджених чоловічої статі і в 1-2,8% хворих на оліго­френію, частіше при неглибокому інтелектуальному зниженні. Серед чоловіків, які страж­да­ють на безплідність, більше 10% мають додаткову Х-хромосому. Середній вік батьків при народ­женні ди­тини з хворобою Клайнфельтера підвищений: він дорівнює 35,5 року в батька.

Зовнішній вигляд немовлят із синдромом звичайний. Зміни, як правило, клінічно виявляються в пре­пу­бер­татному і пубертатному віці.

Дорослі чоловіки високого зросту, євнухоподібної статури (довгі ноги, висока талія, відносно широкий таз, відкладення жиру за жіночим типом), схильність до ожиріння, гінекомастія. Як спе­ци­фічний для захво­рю­вання симптом, який не трапляється при інших формах гіпогонадизму, від­значають відносно короткі ру­ки, їхній розмах не більше, ніж на 2-3 см перевищує зріст, у той час як при інших варіантах недостатності гор­мональної активності статевих залоз це розходження становить не менше 4 см. Даний симптом виявляє­ть­ся ще в допубертатному періоді. Пахвове ово­ло­сіння виражено недостатньо, на лобку оволосіння за жіно­чим типом, рослинність на обличчі нез­начна або відсутня. Часто трапляються різні диспластичні ознаки: сплюснута потилиця, гіпер­те­лоризм, епікант, виступаючі надбрівні дуги, високе піднебіння, неправильний ріст зубів, прирос­лі мочки, клинодактилія мізинців кистей. Мускулатура розвинута слабко, плечі вузькі, груд­­на кліт­ка сплюснута. Статевий член нормальних розмірів або зменшений, яєчка значно зменшені, щі­ль­ність яєчок значно підвищена, безболісні.

Серед дерматогліфічних ознак нерідко трапляється поперечна складка, дистальне розміщення три­ра­діу­са, збільшення частоти дуг на пальцях.

Розумова відсталість відмічається у 25-50% хворих. Інтелектуальна недостатність виражена не­чітко, переважно це гранична розумова відсталість і дебільність різної тяжкості. Хворим влас­тиві астенічні прояви і риси психічного інфантилізму: нестійкість уваги, підвищена втомлюва­ність, зниження працездатності, під­ви­щена сугестивність і т. д. Для синдрому Клайнфельтера ха­рак­тер­на певна дисоціація між недорозви­нен­ням інтелекту і незрілістю емоційно-вольової сфери.

Дослідження сперми виявляє зрілі форми сперматозоїдів тільки в дуже рідкісних випадках. Як правило, виявляється оліго- чи азоспермія. У пунктаті яєчка знаходять гіперплазію клітин Лейди­га, гіалінізацію сім'я­них канатиків. Рівень фолікулостимулювального гормону значно підвищений.

Каріологічні знахідки різноманітні: у більшості випадків виявляється класичний каріотип 47ХХY; трап­ляю­ться і каріотипи 48ХХХY; 49ХХХХY, а також різні форми мозаїцизму: 47ХХY/46ХY; 47ХХY/46ХХ; 47ХХY/46ХY/46ХХ.

При трьох зайвих Х-хромосомах (49ХХХХY) симптомокомплекс настільки відрізняється від класично­го синдрому Клайнфельтера, що деякі клініцисти виділяють його в окремий синдром – тетрасомію X. При цьому синдромі відзначається низька маса тіла при народженні (в середньому 2600 г). Для зовнішнього вигляду характерне овальне обличчя, гіпертелоризм, косий розріз очей, епікант, косоокість, спинка носа тро­хи сплюснута, вдавлена, а кінчик носа піднятий. Рот великий, чітко окреслений, іноді наближається до три­кутної форми. Вушні раковини великі, недорозвинені, розташовані нижче звичайного. Шия коротка, широ­ка. З боку кістково-м'язової системи вияв­ляю­ть­ся утруднене згинання в ліктьових суглобах, обмеження су­пи­нації, клинодактилія V пальців кис­ті, нерідко викривлення шийки стегна з його вальгусним положенням, сандалеподібна щілина. Різко виражений гіпогонадизм, при біопсії виявляють ті ж зміни, що й в осіб із ка­ріо­типом 47ХХY. Розумова відсталість при тетрасомії ХY трапляється у всіх випадках і відповідає глибокій дебі­ль­ності або імбецильності.

Лікування синдрому Клайнфельтера головним чином гормональне. Його краще розпочинати з 10-12 ро­ків, терапія препаратами чоловічих статевих гормонів поліпшує фізичний стан. Призна­чають 1% чи 5%-ний розчини тестостерону пропіонату. Виражену гінекомастію лікують хірургіч­ним шляхом. При неглибокому інтелектуальному зниженні застосовують психостимулятори і ней­ро­метаболічні препарати.

Для стимуляції росту волосся на обличчі використовують розтирання і мазі, які містять андро­гени.

Якщо каріотип батьків нормальний, ризик повторного народження дитини із синдромом Клайн­фельтера не перевищує 1%.

Синдром Шерешевського-Тернера

У 1925 р. М.А. Шерешевський описав 20-літню дівчину низького зросту з крилоподібною склад­кою на шиї, відсутністю вторинних статевих ознак і аменореєю. У 1938 р. Х.Х. Тернер виді­лив нозологічну оди­ни­цю, Р.Е. Роlаni et al. (1956) дали правильне пояснення цій патології – відсут­ність у каріотипі таких людей X-хромосоми. Це підтвердили С.Е. Fогd et al. (1959), які виявили в осіб із цим симптомокомплексом каріотип 45Х0.

Серед новонароджених дівчаток синдром Шерешевського-Тернера трапляється з частотою 1:3000, а се­ред дівчаток, що страждають на олігофренію, – 1:1500.

Фенотипові ознаки синдрому Шерешевського-Тернера можуть виявлятися вже з перших днів життя. Ді­ти народжуються з маленькою масою тіла (2500-2900 г), довжина тіла також нижче се­ред­ніх цифр (45-47,5 см) з надлишком шкіри на задньо-бічних поверхнях шиї, лімфатичним набря­ком кистей і стоп. Набряк не­за­па­льний, досить щільний і зникає на другому році життя, іноді зали­шається пастозність на дорсальній по­верх­ні пальців. Надлишок шкіри може зумовити шкірну склад­ку або тільки в’ялість шкіри, пізніше фор­мує­ться "крилоподібна складка".

У підлітковому віці дуже часто трапляється низький зріст (150-153 см), чоловічий тип статури. Коротка і широка шия з крилоподібними складками, низький ріст волосся на потилиці, антимон­голоїдний розріз очей, епікант, низько розташовані вушні раковини і деяка гіпомімія дали підставу М.А.Шерешевському го­во­рити про "обличчя старого" при цьому синдромі. Досить часто трапляє­ть­ся косоокість, птоз та інша очна патологія. Відмічаються мікроретрогнатія, неправильне розта-шу­вання зубів, високе піднебіння.

Кісткові порушення різноманітні: грудна клітка широка, "щитоподібна", верхній діаметр біль­ше ниж­ньо­го: може виявлятися гіпоплазія I хребця або зрощення I і II шийних хребців; кисті ши­рокі, IV і V пальці вкорочені (брахіметакарпія); клинодактилія V пальців, ліктьові і колінні сугло­би часто деформовані, вко­ро­чені III і IV пальці стоп, часто трапляється синдактилія на стопі, нігті деформовані. На шкірі обличчя, тулу­ба, кінцівок нерідко видні різної величини пігментні плями.

Зовнішні статеві органи недорозвинені, відсутні або слабко розвинуті молочні залози, ареоли майже не пігментовані, втягнуті соски широко розставлені, оволосіння на лобку не виражено, май­же завжди відсутні менструації.

Типове недорозвинення внутрішніх статевих органів: піхва довга і вузька, матка гіпопластич­на, шийка матки вкорочена або подвоєна, на місці яєчників – фіброзні тяжі з ділянками яєчникової тканини, що міс­тить примордіальні фолікули. Внаслідок недорозвинення яєчників відмічається естрогенна недостатність. Лобкове і пахвове оволосіння розвивається пізно.

Вади серця діагностують майже у чверті хворих, найчастіше це коарктація аорти, стеноз леге­не­вої артерії, незарощення міжшлуночкової перегородки, артеріальної протоки. Рідше можна знай­ти патологію ни­рок.

При дерматогліфічному обстеженні – дистальне розташування осьового трирадіуса, поперечна долонна складка, збільшення частоти візерунків у ділянці гіпотенара, високий гребневий рахунок.

Інтелектуальний розвиток осіб із синдромом Шерешевського-Тернера в більшості випадків нормальний або близький до норми, але розумова відсталість трапляється значно частіше, ніж у популяції, досягаючи в окремих випадках олігофренії у ступені імбецильності. Їм властиві деякі риси недорозвинення емоційно-вольової сфери, вони вередливі, вперті й у той же час легко підда­ю­ться впливу, часто ейфоричні.

Дисгенетична гонада, особливо в умовах гіпергонадотропії, підлягає підвищеному ризику пух­линного росту. Ризик виявляється особливо високим за наявності клону, який містить Y-хромо­сому, оскільки, оче­вид­но, присутність Н-Y-антигену в ембріогенезі надає рудиментарній гонадіа­ль­ній тканині чутливість до гонадотропінів.

Діагноз синдрому Шерешевського-Тернера підтверджується каріологічним дослідженням. При цій ано­ма­лії в ядрах клітин слизової оболонки рота звичайно не виявляється статевого хроматину, хоча в 20% осіб трапляється хроматинпозитивний варіант синдрому. Це пояснюється мозаї­циз­мом. Виявляються різні мо­заїч­ні варіанти: 45Х0/46ХХ; 45Х0/47ХХХ; 45Х0/46ХХ/47ХХХ, а також більш складні випадки мозаїцизму, в тому числі й з чоловічим каріотипом. Крім "регу­лярної" мо­но­сомії, яка трапляється в 55-60% всіх випадків, і мозаїцизму, виявляють ізохромосому (46ХХ0), кільцеву Х-хромосому (46ХХч), делецію короткого або дов­го­го плеча Х-хромосоми, транс­локацію Х/Х та ін.

При гормональному обстеженні виявляється зниження рівня естрогенів у крові і сечі в 5 разів, про­гес­ти­нів – у 2-3 рази при одночасному підвищенні лютеїнізуючого гормону (ЛГ) в середньому в 10 разів і фо­лі­ку­лостимулювалього гормону (ФСГ) в 20 разів. Співвідношення ЛГ до ФСГ зни­жується. Вміст інших гор­мо­нів звичайно різко не змінений. Естрогенна насиченість вагінального епітелію низька, у мазку перева­жа­ють базальні і парабазальні клітини.

Хворим показана візуалізація внутрішніх статевих органів за допомогою УЗД.

Лікування спрямоване на збільшення довжини тіла і розвиток вторинних статевих ознак. Для цього приз­начають анаболічні стероїди у віці до 16 років, а після 16 – проводиться тривала курсо­ва терапія естро­генами. Гормональне лікування поліпшує і психічний стан хворих. У 15-17 років при досягненні близького до паспортного кісткового віку показаний перехід на циклічну гормо­нальну терапію.

У зв'язку з підвищеним ризиком пухлинного переродження рудиментарних гонад хворі повин­ні бути на диспансерному обліку із щорічним УЗД матки і статевих залоз.

Прогноз для життя сприятливий. Потомства хворі не мають, хоча опубліковані поодинокі спос­­те­режен­ня за жінками з каріологічно підтвердженим синдромом Шерешевського-Тернера, які народили здорових дітей (Wray H.Z. et al., 1981).

Повторний ризик народження хворої дитини в родині при нормальних каріотипах батьків не перевищує 1%. У казуїстичних випадках вагітності в осіб із синдромом Тернера ризик народження дитини з хромо­сом­ною патологією становить 10%, що визначає необхідність пренатальної діаг­нос­тики.

Синдром трисомії Х (ХХХ)

Вперше описали синдром Р.А. Jасоbs et al. (1959). Фенотип жіночий. Хворі з трисомією Х на­род­­жую­ть­ся, як правило, у більш літніх батьків. Серед немовлят-дівчаток дана аномалія трапля­єть­ся з частотою 1:1000-1:1200. Жінок, які мають каріотип 47ХХХ, значно більше серед пацієнток психіатричних лікарень. Понад 1% дівчат, що страждають на знижений інтелект, мають цю хро­мо­сомну патологію.

Фенотипові прояви трисомії Х різноманітні. Найбільш часто трапляється статура за чоловічим типом, зміна форми і розташування вушних раковин, укорочення і викривлення V пальців, зміна форми черепа, гіпертелоризм, епікант, сплюснуте перенісся, високе піднебіння, неправильний ріст зубів. Досить часті різні аномалії внутрішніх органів, порушення діяльності залоз внутрішньої секреції.

При дерматогліфічному обстеженні частіше, ніж у нормі, виявляють поперечну долонну бо­роз­ну, збіль­шен­ня частоти дуг і зниження загального гребневого рахунку.

Інтелектуальне зниження від граничної розумової відсталості до різних ступенів олігофренії відзначає­ть­ся в 2/3 хворих. Половина дітей із розумовою відсталістю мають більш виражені мовні порушення. Бі­ль­шість дівчаток відрізняються старанністю, слухняністю.

При тетрасомії Х набагато частіше трапляється глибока розумова відсталість. Серед жінок із по­лісо­мією Х збільшена частота психічних захворювань.

Лише в деяких жінок із трисомією Х відзначають порушення репродуктивної функції (вторин­на аме­но­рея, дисменорея, рання менопауза та ін.). Аномалії розвитку зовнішніх статевих органів (ознаки дисем­бріо­ге­незу) виявляються лише при ретельному обстеженні, виражені вони незначно.

Дослідження каріотипу: збільшене в порівнянні з нормою число Х-хромосом. Трапляються чис­ленні мо­заїчні форми цих аномалій – 47ХХХ; 48ХХХХ; 47ХХХ/46ХХ; 47ХХХ/48ХХХХ та ін. варіанти.

Лікування полісомії за статевими хромосомами в жінок зводиться до симптоматичної терапії виявлених розладів і гормональної терапії при статевому інфантилізмі.

Прогноз для життя при трисомії Х сприятливий, при полісомії Х залежить від виразності при­род­женого каліцтва.

3. Хвороби, пов’язані зі зміною кількості і структури аутосом:

цитогенетичні механізми, сутність

Синдром Дауна

У 1866 р. англійський лікар Zangdon Down виділив групу хворих із розумовою відсталістю і своєрід­ни­ми соматичними аномаліями, назвавши захворювання "монголоїдною ідіотією". Проте ще в 1846 р. Seguin описував пацієнтів з такими ж клінічними ознаками, називаючи хворобу "лус­ка­­тою ідіотією" внаслідок су­хості шкіри. Причина захворювання встановлена майже через 100 ро­ків після виділення Дауном самостійної нозологічної форми, коли J.Zejlune і співавт. (1959 р.) виявили в цих хворих зайву хромосому з групи G – хро­мосому 21.

Трисомія 21 є найчастішою хромосомною патологією людини; частота серед новонарождених ста­но­вить 1:650, у популяції – 1:4000. Співвідношення хлопчиків і дівчаток складає 1:1. Серед хво­­рих на олі­гоф­ре­нію хвороба Дауна – найчастіша нозологічна самостійна форма, вона стано­вить, від якої народжуються хворі, часто супроводжується токсикозом, загрозою викидня та ін. У хворих матерів буває несприятливий акушерський анамнез (викидні, мертвонароджені). Середня тривалість вагітності дещо менша нормальної.

Хворі народжуються часто з малою масою і довжиною тіла; окружність голови в 40% випадків не до­ся­гає 32 см.

Статичні та мовні функції в дітей із хворобою Дауна розвиваються із затримкою: тримати го­лову вони починають приблизно з 4-5 міс., сидіти – з 8-9 міс. ходити – до 2 років, перші слова ви­мовляють у 1,5-2 ро­ки, речення – з 4-5 років.

Діагностика хвороби Дауна в новонароджених здебільшого не викликає труднощів. Ці хворі нас­тільки схожі між собою, що необхідно не тільки діагностувати, але й ''впізнавати'' цю хро­мо­сомну аномалію. Зде­бі­льшого при цьому синдромі наявний брахіцефальний череп із зглад­же­ною потилицею й сплющеним облич­чям, косий розтин очей (зовнішній кут вищий, ніж внутріш­ній), епікант, плями Брушфильда (світлі плями на райдужці), гіпертелоризм, розширений і сплю­щений ніс, маленькі і недорозвинуті вушні раковини розта­шо­ва­ні низько, верхня щелепа недороз­винена. Збільшений "складчастий" язик часто виступає з рота. Високе піднебіння, неправильний ріст зубів, діастема, поперечна посмугованість на губах. У багатьох хворих – ко­рот­ка шия, широкі кисті з короткими пальцями, вкороченими викривленими V пальцями (клинодактилія), розширені про­між­ки між I і II пальцями стоп. Трапляються й інші аномалії: синдактилії, деформації груд­ни­ни, вкорочення трубчастих кісток, гіпоплазія таза. Специфічною ознакою хвороби Дауна є низь­кий хриплий голос. Зріст хворих нижче середнього, постава порушена: плечі опущені, голова і ту­луб під час ходи нахи­ле­ні вперед. Шкіра зазвичай суха, на обличчі злущується, щоки з харак­тер­ним рум'янцем. Досить часто можна виявити недорозвинені зовнішні статеві органи, пупкові і пах­вові грижі, расходження прямих м'язів живота. Трапляються природжені вади серця, шлунково-киш­кового тракту та інших органів.

Для хвороби Дауна характерні такі дерматогліфічні особливості: поперечна борозна на одній або обох долонях, одна згинальна борозна на V пальці, дистальне розташування осьового трира­діуса, частота уль­нар­них петель вища, а завитків на пальцях – нижча, ніж у популяції. Серед нев­ро­логічних симптомів відз­на­чаю­ться м'язова гіпотонія, порушення функції вестибулярного апара­ту, достатня моторика. Розумова відсталість при повній трисомії 21 виявляється майже у всіх хворих, причому, в основному, це олігофренія на стадії імбецильності (65-90%). В інших хворих діагностується дебільність та ідіотія в однаковому співвідношенні.

Недорозвинення інтелекту тотальне. Мислення хворих сповільнене, емоції поверхневі, мало­ди­ферен­ційо­­вані. Діти, зазвичай, ласкаві, добро­зичливі, прихильні, добре засвоюють нескладні жит­тєві поняття і на­вич­ки.

При хворобі Дауна інтелектуальний дефект виявляється більше з віком хворих. Середній IQ дітей 10 років і старше складає всього 24.

При мозаїчному варіанті хвороби Дауна значно частіше трапляється легка розумова відста­лість, мож­ли­вий також і нормальний інтелект.

Тривалість життя при хворобі Дауна на даний час значно збільшилася, хоча залишається мен­шою, ніж у популяції.

Найчастішою цитогенетичною формою хвороби Дауна є проста (регулярна) трисомія – 90-93% випад­ків, 3-4% хворих мають транслокаційний варіант і 3-4% – мозаїчний варіант хвороби. Вияв­лення часткової трисомії 21 у багатьох хворих із фенотипом хвороби Дауна показало, що всі особ­ливості клінічного сим­пто­мо­комплексу пов'язані з трисомією невеличкого сегмента довгого плеча хромосоми 21-21g22. При частковій трисомії 21, що не включає цієї ділянки, хворі розумово від­сталі, з неспецифічною клінікою.

Медико-генетичне консультування. Розрахунки генетичного ризику істотно різняться залежно від цито­генетичної форми захворювання.

Якщо в пацієнта виявлено транслокаційний варіант хвороби Дауна, то обов'язково досліджу­ють каріо­тип батьків. Вияв в одного з батьків збалансованої транслокації вказує на те, що при нас­тупних вагітностях необхідна внутрішньоутробна діагностика за допомогою амніоцентезу, тому що ризик народження дитини з хворобою Дауна в такому випадку підвищений. Так, при транс­локації типу 13/21, виявленої в батька, ризик становить 2,5%, а в матері – близько 10%. Якщо в одно­го з батьків виявлена транслокація типу 21/21, то ризик становить 100%.

Практика медико-генетичного консультування показала, що амніоцентез доцільний у випад­ках, коли ризик народження дитини не менше 1%, є різні збалансовані транслокації або мозаїцизм в одного з батьків, коли вік матері перевищує 35 років.

При трисомній формі хвороби Дауна ризик народження хворої дитини залежить від віку ма­тері: до 35 років його вважають близьким до 1%, до 40 років – 1%, а в 45 років і старше – близько 3%.

Вважається, що в 10% матерів, які мають дітей із синдромом Дауна, трапляється мозаїцизм. При мо­заї­циз­мі батьків генетичний ризик варто вважати близьким до 30%, тобто близьким до ризику народження ди­ти­ни з трисомією 21 у жінок із хворобою Дауна.

Синдром Патау

Частота синдрому серед новонароджених становить 1:7000. Обидві статі уражаються з рівною час­то­тою.

Майже в 50% вагітність ускладнюється багатоводдям. Маса при народженні значно нижча норми: часто в пологах відзначається асфіксія.

Клінічна картина типова: мікроцефальний череп із низьким скошеним чолом, втисненими скро­невими ділянками і дефектами шкіри. Очні щілини вузькі, розташовані горизонтально, харак­терний очний гіпотело­ризм. Відзначається очна патологія: мікрофтальмія, колобоми, помутніння рогівки. Ніс сплюснутий, широ­кий, із впалим переніссям і тупим втягнутим кінчиком. Вушні ра­ко­вини розташовані дуже низько, маленькі мочки притиснуті до голови, завитки неправильної фор­ми, козелок гіпоплазований. Неправильний розвиток кортієвого органа часто призводить до глу­хоти.

Однією з основних ознак синдрому є "заяча губа" і "вовча паща". Аномалії з боку кістково-м'язової сис­тем відзначаються у вигляді полідактилії, флексорного положення кистей зі своє­рід­ним розміщенням па­льців: II-IV-зігнуті, приведені до долоні і перекриті I і V пальцями. У дітей діагностують пупкові і пахвові грижі, аномалії зовнішніх статевих органів: крипторхізм, гіпоспа­дію, гіпоплазію мошонки і статевого члена в хлопчиків та гіпертрофію клітора і соромітних губ у дівчаток. Діти, які прожили більше 3 міс., мають гли­бо­ку розумову відсталість, у них різко вира­жений моторний недорозвиток, часто трапляється судомний син­дром.

При патологічному дослідженні спостерігаються множинні дефекти розвитку майже всіх сис­тем орг­а­нів. Маса мозку зменшена, недорозвинені або відсутні нюхові тракти і цибулини, мозок часто не розділений на півкулі, відзначається гіпоплазія лобних часток і перехрестя зорового нерва, мозочка, агенезія мозолис­то­го тіла, гідроцефалія. Майже завжди виявляють аномалії серця та судин: дефект міжшлуночкової і міжпе­ред­сердної перегородок, незарощення артеріальної про­то­ки, патологія клапанного апарату, стеноз легеневої артерії. Половина хворих із синдромом Па­тау мають вади розвитку нирок і сечовивідних шляхів: кістозна нирка, гідронефроз, дисплазія ни­рок, подвоєння нирок та ін. Досить часто трапляються різні дефекти й ано­ма­лії розміщення орга­нів травлення: аномалії поворота кишечнику, патологія брижі, дивертикул Меккеля, кістозно-фі­броз­ні зміни підшлункової залози. У 50% дівчаток спостерігається подвоєння піхви та дворога мат­­­ка.

Дерматогліфічні зміни характеризуються поперечною долонною складкою, дистальним розта­шуванням осьового трирадіуса, підвищеною частотою радіальних петель і дуг, в основному, на І пальці руки, частота візерунків на тенарі підвищена.

Цитогенетичні обстеження виявляють регулярну трисомію 13 хромосоми в 80% спостережень. В інших випадках відзначаються різноманітні форми мозаїцизму за участю трисомного клону, транслокації, звичай­но­го типу I (13 gDg). Описані випадки часткової трисомії 13, що є наслідком перицентричної інверсії або зба­лансованої транслокації у батьків.

Якщо при мозаїцизмі трапляються, в основному, ті ж фенотипові ознаки, що й при "регуляр­ній" трисо­мії, то клінічні симптоми часткової трисомії хромосоми 13 можуть відрізнятися від кла­сичного синдрому Патау залежно від того, який фрагмент знаходиться в трисомному стані.

Прогноз для життя при синдромі Патау несприятливий, середня тривалість життя 130 днів: 60% хворих помирають впродовж перших 3 міс. після народження, тільки близько 10% дітей жи­вуть більше року.

Синдром Едвардса

Трисомію за групою Е вперше описали J. Edwards та співавт. (1960 р.). Серед новонародженх синдром трапляються з частотою близько 1:7000, дівчатка хворіють у 3 рази частіше, ніж хлоп­чики. І.В. Лур'є, Г.І. Ла­зюк висловлюють думку про стабілізувальну дію Х-хромосоми під час абе­рацій 18-ї пари, тоді як зиготи з три­сомією 18, що мають чоловічий генотип, елімінуються. Можливо також частіше запліднення яйцеклі­ти­ни із зайвою хромосомою 18 сперматозоїдом, що має Х-хромосому. Середній вік матерів – 32,5 року, батьків – 35 років.

Тривалість вагітності перевищує нормальну (в середньому 42 тижні), діагностують слабку ак­тивність плода, багатоводдя, плацента малих розмірів, часто виявляється тільки одна пупкова арте­рія; багато дітей народжується в стані асфіксії, з дуже низькою масою тіла і різкою гіпо­тро­фією.

Фенотипові прояви синдрому Едвардса досить характерні. Череп доліхоцефалічний, здавлений з боків, із низьким чолом і широкою виступаючою потилицею; іноді трапляється мікроцефалія або гідроцефалія. Надочні валки згладжені, очні щілини вузькі, спостерігається епікант, птоз, трапляє­ться очна патологія: мі­кро­фтальмія, колобома, катаракта. Перенісся втиснене, але спинка носа тон­ка, виступає, вушні раковини роз­ташовані дуже низько, часто відсутні мочка і козелок, недо­роз­винені завитка і протизавитка. Характерна мікроретрогнатія. Рот маленький, трикутної форми з короткою верхньою губою; піднебіння високе, іноді з щілиною, шия коротка, часто з крило­подіб­ною складкою.

Відмічаються різноманітні аномалії опорно-рухового апарату: грудна клітка розширена, груд­ни­на вко­ро­чена, таз вузький, кінцівки деформовані, обмежена рухливість кульшових суглобів, описані вивихи стег­на. Кисті та пальці короткі, клинодактилія V пальців кисті, дистально розта­шо­ваний і гіпоплазований I па­лець кисті, згладжений тенар. Пальці стиснуті в кулак за типом «флексорної аномалії»: II і V пальці розта­шо­вані поверх і прикривають притиснуті до долоні III і IV пальці: I палець стопи короткий і широкий, син­дак­тилія II і III пальців. Типова для трисомії 18 форма стопи у вигляді "качалки". Характерна загальна м'язо­ва гіпотонія. У хлопчиків часто трап­ляються крипторхізм, гіпосподія, у дівчаток – гіпертрофія клітора.

Інтелектуальний дефект відповідає олігофренії на стадії ідіотії або глибокої імбецильності, і тільки в по­о­диноких випадках мозаїчного варіанта хромосоми 18 розумова відсталість слабше вияв­лена. Часто в та­ких хворих розвивається судомний синдром.

Дерматогліфічна картина при синдромі Едвардса має декілька відмінних ознак: велика частота дуг на по­душечках пальців рук (приблизно в 10 разів вища, ніж у популяції), часто відсутня дис­тальна згинальна складка на пальцях, у третини хворих виявляється поперечна долонна борозна, кількість гребінців збіль­ше­на, осьовий трирадіус зазвичай розташований дистально.

На автопсії при синдромі Едвардса знаходять велику кількість вад розвитку майже всіх органів і систем. З різною частотою трапляється аномалії ЦНС: аплазія або гіпоплазія мозолистого тіла, гіпоплазія мозочка, атрофія мозкових звивин. Майже 95% пацієнтів із синдромом Едвардса мають вади серця та великих судин, найчастіше трапляється дефект міжшлуночкової перегородки і неза­рощення артеріальної протоки. Близько по­ловини всіх випадків трисомії 18 супроводжуються при­родженими аномаліями органів травлення: пору­шен­ня розміщення кишечнику, дивертикул Мекке­ля, атрезія стравоходу або анального отвору. З такою ж час­тотою трапляються вади розвитку сечо­статевої системи – часточкова або підковоподібна нирка, дупліка­ція сечівника, гіпоплазія яєчни­ків.

Під час цитогенетичного обстеження в 80% випадків виявляють трисомію 18, а в 10% хворих – мо­заї­цизм. Описано випадки транслокаційного варіанта, подвійної анеуплоїдії типу 48, XXY +18 за участю три­сом­ного за хромосомою 18 клону.

Прогноз для життя несприятливий, середня тривалість життя хлопчиків 2-3 міс., дівчаток – 10 міс., 30% хворих вмирають протягом першого місяця життя, до року доживає лише 10% хворих. При мозаїчних ва­ріан­тах прогноз для життя дещо кращий.

Синдром «котячого крику» (синдром 5р^–)

Частота даної патології серед новонароджених становить 1:50000. Співвідношення статей – хлопчики : дівчатка – 1:1,6.

Основними фенотиповими ознаками синдрому є низька маса тіла при народженні (близько 2600 г), мі­кро­цефалія, кругле, "місяцеподібне" обличчя на перших роках життя і вузьке обличчя в більш старшому ві­ці, антимонголоїдний розтин очей, епікант, гіпертелоризм, косоокість, катарак­та, осередки депігментації сіт­ків­ки, атрофія зорових нервів, сплюснута спинка носа, високе підне­біння, в деяких хворих із щілиною; мікро­ретрогнатія. Вушні раковини деформовані і розташовані нижче звичайного, іноді з преарикулярною заглибиною. Часто відмічаються дефекти кістково-м'я­зової системи: клинодактилія мізинців рук, синдакти­лія пальців ніг, косолапість, м'язова гіпотонія, розходження м'язів живота, пупкові та пахвові грижі.

Патогномонічним симптомом є своєрідний крик під час народження, що нагадує крик кішки. Він при­сутній у дітей першого року життя і пов'язаний як із порушенням ЦНС, так і зі змінами гор­тані (змен­шен­ня надгортанника, звуження щілини гортані, набряк слизової оболонки).

При синдромі 5р^- зазвичай присутня глибока розумова відсталість (імбецильність та ідіотія), недороз­ви­ток мови, виражена затримка фізичного і моторного розвитку, парези кінцівок.

Дерматогліфічна картина специфічних ознак не має, хоча відмічається ряд змін: поперечна долонна складка, дистальне розташування трирадіуса.

При патолого-анатомічних дослідженнях виявляють дифузну атрофію мозку, мозочка, гідроце­фалію, рід­ше вади серця, нирок, легень, дисплазію тимуса.

Моносомія за довгим плечем і часткові трисомії хромосоми 5 мають менш чіткі симпто­моком­плекси.

Інтелектуальний дефект виражений більше при частковій моносомії за довгим плечем, ніж при частко­вих трисоміях.

Прогноз відносно життя при часткових трисоміях та моносоміях хромосоми 5 залежить від вираженості симптомів, більшість хворих доживають до підліткового віку.

4. Механізми виникнення генних молекулярних хвороб людини

Точкові (внутрішньогенні) мутації стосуються нуклеотидів усередині гена. Шля­хом внутріш­ньо­генного кросинговеру різні сайти можуть бути як об’єднані в одному гені, так і роз’єднані. Суть локальних внут­ріш­ньогенних змін полягає в наступному:

1. Заміна пар основ у молекулі ДНК.

2. Делеція однієї пари або групи основ.

3. Вставка однієї пари або групи основ.

4. Перестановка положення нуклеотидів усередині гена.

Якщо відбулися зміни молекулярної структури гена при списуванні з нього генетичної інфор­мації, яка необхідна для перебігу біохімічних процесів у клітині, в кінцевому підсумку клітина та організм у цілому набувають нових ознак.

Зміни гена фенотипово проявляються порушенням біосинтезу ферменту або його відсутністю, що вик­ли­кає випадіння відповідної ланки метаболічної реакції, а надалі, як наслідок, викликає змі­ни або порушен­ня розвитку окремих ознак організму.

Таким чином, розвиток спадкових ознак відбувається за схемою:

ген → фермент → біохімічна реакція → ознака,

де мають на увазі, що один ген відповідаль­ний за біо­син­тез та активність ферментів.

Відомо більше 4000 спадкових захворювань, з яких понад 2500 ферментопатій (ензимопатій). Інколи їх називають хворобами накопичення, або молекулярними хворобами.

Внаслідок мутацій нові організми можуть відрізнятися від батьківських форм як за зовніш­ні­ми, так і за внутрішніми (зміни фізіології або біохімії організму) ознаками.

Історія досліджень хвороб обміну речовин у людини переконливо показує, що піонерами в да­-ній галузі були клініцисти, які описали наприкінці минулого і на початку нинішнього сторіччя деякі з цих патологій. Знаменита концепція А. Гаррода про уроджені порушення обміну як про пев­ні метаболічні блоки, сфор­му­льо­вана ще в 1908 р., стимулювала біологічні дослідження в цьо­му напрямку, особливо широкий розвиток вони одержали в останні 2-3 десятиріччя. До ниніш­нього часу накопичений величезний матеріал з біохі­міч­ної характеристики багатьох хвороб обмі­ну, без чого неможливі їхня чітка діагностика і лікування. Однак, як і раніше, хворі з дефектами обміну на перших етапах обстеження потрапляють, насамперед, у поле зору клініцистів різних профілів, перед якими постає дуже важке завдання – віднести ту або іншу симптоматику до певної хвороби обміну й організувати комплексне клініко-біохімічне обстеження.

Багато захворювань зумовлені мутаціями, які змінюють генетичну конституцію людини, що призводить до порушення нормального функціонування організму. Вже виявлено близько 600 спад­кових порушень ме­та­болізму, але тільки для 105 з них установлений точний рівень "метабо­ліч­ного блоку" і характер дефекту. Дослідники продовжують ідентифікувати все нові й нові захво­рювання з цієї групи.

На підставі даних сучасної біохімічної генетики можна пояснити, яким чином генетична ін­формація транс­люється при синтезі білків зі специфічними метаболіч­ними або структурними особ­ливостями. Успад­ко­вані мутації можуть призводити як до порушення первинної структури білка, так і до зміни кількості син­те­зованого специфічного білка. Якщо процес, порушений при­род­женим дефектом метаболізму, має істотне значення для здоров'я, і якщо ступінь прояву змін достатній для розвитку патологічних змін, то можуть вияв­лятися клінічні ознаки. Деякі генетичні зміни не супроводжуються клінічними проявами і лише виз­на­ча­ють поліморфізм, що відрізняє одного індивіда від іншого. Інші зміни можуть виявлятися лише за певних умов, які впродовж всього життя можуть і не виникнути. Нарешті, ймовірні такі генетичні порушення, які викликають захворювання, виразність якого коливається від дуже помірних проявів до станів, що призво­дять до летального наслідку. У більшості випадків природжені порушення обміну речовин з клінічними нас­лід­ками проявляються (або можуть бути виявленими) у період новонароджуваності. Такі не­мов­лята відразу після народження звичайно виглядають здоровими, однак ознаки патології, такі як летаргія, утруднення при годуванні, судоми, блювання та ін., можуть проявитися в них уже через кілька годин. Деякі порушення ме­та­болізму можуть залишитися нерозпізнаними в період ново­на­род­жуваності і діагноз може бути постав­ле­ний тільки через кілька місяців і навіть років. Ранні клі­нічні прояви звичайно неспецифічні й можуть бути від­несені до перинатальної патології. При­роджене порушення обміну речовин має розглядатися як мож­ли­вий стан у будь-якої дитини з од­ним із зазначених клінічних проявів:

1) невстановлене відставання розумового, рухового розвитку, судоми;

2) незвичний запах, зокрема, під час гострого захворювання;

3) інтермітуюючі епізоди невстановленого блювання, ацидозу, порушень психіки, кома;

4) ниркові коліки, гепатомегалія.

Класифікація уроджених хвороб обміну речовин (генних захворювань):

1. Порушення метаболізму амінокислот:

   1. Фенілаланіну (фенілкетонурія)

   2. Тирозину (тирозинемія, алькаптонурія)

   3. Метіоніну (гомоцистинурія)

   4. Цистину (цистинурія)

   5. Триптофану (хвороба Хартнупа, триптофанемія та ін.)

   6. Лейцину (хвороба “кленового сиропу”)

   7. Гістидину (гістидинурія, гістидинемія) та інших амінокислот

2. Порушення метаболізму вуглеводів:

   1. Галактози (галактоземія)

   2. Фруктози (фруктоземія)

   3. Глікогену (глікогенози)

   4. Дисахаридазні ентеропатії (синдром мальабсорбції вуглеводів)

3. Спадкові хвороби обміну сполучної тканини:

   1. Мукополісахаридози

   2. Хвороба Марфана

4. Спадкові хвороби обміну ліпідів:

   1. Гіперліпопротеїдемії

   2. Сфінголіпідози (хвороба Німанна-Піка)

   3. Гангліозидози (хвороба Тея-Сакса)

5. Спадкові хвороби порфіринового обміну (порфірії)

6. Ензимопатії жовчно-пігментного обміну (хвороба Жильбера)

7. Ензимопатії панкрео-інсулярного гормоносинтезу:

   1. Муковисцидоз

   2. Уроджена відсутність ензимів підшлункової залози

   3. Хвороба Вільсона-Коновалова

   4. Целіакія

8. Ензимопатії біосинтезу гормонів