Лекции по Патологической Анатомии. Частный курс. Пальцев М.А

Общие изменения заключаются в поражении внутренних органов. Изменения сосудистой системы, в основном микроциркуляторного русла, характеризуется развитием распространенных альтеративноэкссудативных изменений с появлением очагов фибриноидного некроза в стенках сосудов. Это нередко приводит к образованию микроаневризм, разрыв которых, например, в головном мозге, обусловливает смертельное кровоизлияние, а тромбоз сосудов мозга — появление очагов размягчения ткани центральной нервной системы. Возникшие васкулиты яляются основой геморрагического синдрома — множественных петехиальных кровоизлияний в коже и подкожной клетчатке (пятна Джейнуэя), нередко с последующим развитием очагов некроза в слизистых и серозных оболочках, в конъюнктиве глаз (пятна Лукина—Либмана). В почках развивается иммунокомплексный диффузный гломерулонефрит, нередко сочетающийся с инфарктами почек и рубцами после них. Селезенка резко увеличена в размере, капсула ее напряжена, при разрезе — пульпа малинового цвета, дает обильный соскоб (септическая селезенка), часто в ней обнаруживаются инфаркты и рубцы после них. Циркулирующие иммунные комплексы нередко оседают на синовиальных оболочках, способствуя развитию артритов. Характерным признаком септического эндокардита являются также утолщения ногтевых фаланг пальцев рук — “барабанные палочки”. В паренхиматозных органах развиваются жировая и белковая дистрофия.

Хрониосепсис характеризуется наличием незаживающего гнойного очага. Возможность существования этой формы сепсиса до сих пор обсуждается. В начале 40-х гг. прошлого века во время Великой Отечественной войны И.В.Давыдовский, работавший в эвакогоспиталях, описал необычное и катастрофическое течение оскольчатых ранений крупных костей, осложнившихся нагноением. При этом молодые солдаты не выздоравливали, у них, несмотря на интенсивное лечение, наступало травматическое истощение, и они погибали через 9—10 мес после ранения от интоксикации или присоединившегося вторичного амилоидоза. И.В.Давыдовский считал, что причиной такого фатального течения ранений крупных костей являются многооскольчатые переломы, в результате чего образуются гнойные затеки, карманы, секвестры, в зоне ранения разможжены мышцы, и все это способствует нагноению. Гной, белковые подукты тканевого распада и токсины бактерий, располагающихся в ране, постоянно всасываются как лимфогенно, так и гематогенно, что вызывает длительную интоксикацию организма, постоянную лихорадку, огромную потерю белка, электролитов, ферментов. Это меняет реактив-

212

ность организма, в связи с чем нет адекватного образования грануляционной ткани, и не могут быть достаточными репаративные процессы. При этом развивается травматическое истощение, атрофия внутренних органов, в том числе желез эндокринной системы, серозное межуточное воспаление печени, почек, кишечника, нередко двусторонняя пневмония, сочетающиеся с выраженной жировой дистрофией паренхиматозных органов. Селезенка и лимфатические узлы увеличены незначительно. Возникает замкнутый круг, развивается кахексия и наступает смерть. Представляя себе таким образом патогенез и танатогенез этого страдания, И.В.Давыдовский назвал его гнойно-резорбтивной лихорадкой. Тогда, в 1944 г., многие хирурги

иинфекционисты не соглашались с И.В.Давыдовским и рассматривали это страдание как хронически текущий сепсис с массивным септическим очагом в области ранения. И.В.Давыдовский же не видел в гнойно-резорбтивной лихорадке тех особенностей, которые характеризуют ответ организма при сепсисе, в первую очередь своеобразную гиперергию, и связывал угнетение иммунного ответа

иреактивности организма с постоянной выраженной интоксикацией, угнетающей все защитные системы раненого. Последующий опыт лечения гнойно-резорбтивной лихорадки показал, что своевременно сделанная ампутация и ликвидация гнойного очага в сочетании с современными метадами лекарственой терапии резко снижают летальность при этом заболевании, в то время как при сепсисе даже ликвидация септического очага часто не оказывает влияния на его течение. Кроме того, как уже указывалось, при сепсисе выраженность общих симптомов и температурной реакции может не соответствовать степени изменений в очаге гнойного воспаления, чего нет при гнойно-резорбтивной лихорадке.

Таким образом, И.В.Давыдовский был прав, и в настоящее время большинство хирургов и инфекционистов считают, что гнойнорезорбтивная лихорадка — самостоятельное заболевание, но вместе с тем она может быть этапом на пути развития хирургического сепсиса. Очевидно, с такой трактовкой надо согласиться и патологоанатомам. Тогда возникает вопрос — что же следует отнести к хрониосепсису? Ответ остается один — хронически течет лишь sepsis lenta, то есть бактериальный септический эндокардит.

Сепсис вегда привлекал к себе самое пристальное внимание различных специалистов в силу своего непредсказуемого возникновения, тяжелого состояния больных, преимущественно быстрого течения и нередко летальных исходов, которые характеризуют это страдание. Поэтому постоянно совершенствуются подходы к лечению

213

сепсиса и методы его терапии, которые позволили снизить его опасность, одновременно вызвав терапевтический патоморфоз. Особенно ярко проявляется патоморфоз септикопиемии и бактериального септического эндокардита. Широкое применение антибиотиков, действие которых направлено против тех возбудителей, которые локализуются в септическом очаге на створках клапанов сердца, использование препаратов, стимулирующих иммунный ответ организма, нормализация электролитного обмена и ферментных нарушений, постоянный контроль возникающих изменений резко изменили клинику и морфологию этого вида сепсиса. Удается довольно быстро ликвидировать септический очаг на клапанах, хотя при этом резко усиливаются их склеротические изменения и стимулируется организация тромботических наложений. После ликвидации септических изменений на первое место в клинике выходит борьба с пороками сердца и с нарастающей сердечно-сосудистой недостаточностью. Септикопиемия в настоящее время чаще приобретает пролонгированное волнообразное течение, при рецидивах процесса уменьшается количество гнойных метастазов, вокруг абсцессов образуется соединительнотканная капсула, а сами абсцессы подвергаются организации. Значительно реже васкулиты носят альтеративно-экссудатив- ный характер, чаще преобладает хронический продуктивный васкулит, что сравнительно быстро ведет к склерозу и облитерации просветов сосудов. Таким образом, снизив остроту и катастрофичность сепсиса, современные методы лечения и его терапевтический патоморфоз породили другую группу патологических процессов, развивающихся у больного и требующих специальной терапии.

Суммируя изложенное, можно сказать, что сепсис — это необычное инфекционное заболевание, особенность которого заключается в своеобразной, преимущественно гиперергической реакции иммунной системы на микробный токсин любого происхождения. При этом прогрессирующая интоксикация повреждает иммунную, эндокринную и другие системы организма, что снижает его резистентность, как специфическую, так и неспецифическую. Этим обусловлены тяжесть течения и исходы сепсиса.

Кроме того, следует отметить, что до настоящего времени в проблеме сепсиса остается много неясных и открытых вопросов, имеющих принципиальное значение, которые еще ждут своего решения.

Оснащение лекции

Макропрепараты: шоковое легкое, септический эндометрит, гнойный тромбофлебит, эмболический гнойный нефрит, абсцессы мозга,

214

абсцесс миокарда, абсцесс легкого, острый гнойный септический эндокардит, септический полипозно-язвенный бородавчатый эндокардит, перфорация створки клапана при септическом эндокардите.

Микропрепараты: интерстициальный гепатит, септический эндометрит, диффузный гломерулонефрит, межуточный миокардит, интерстициальный нефрит, фибриноидный некроз стенки сосуда.

Лекция № 21

ТУБЕРКУЛЕЗ

Туберкулез (от лат. tuberculum — бугорок) — инфекционное заболевание человека и животных с наклонностью к хроническому рецидивирующему течению. Туберкулез распространен повсеместно (убиквитарная инфекция). В настоящее время микобактерия убивает больше людей, чем любой другой возбудитель инфекции.

З а б о л е в а е м о с т ь и с м е р т н о с т ь . По данным ВОЗ, ежегодно регистрируется 8—10 млн новых случаев заболевания. Полагают, что инфицировано около 1/3 населения Земли, причем в развитых странах 80% инфицированных старше 50 лет, а в развивающихся — 75% случаев регистрируется у лиц трудоспособного возраста (15—50 лет). Ежегодно от разных форм туберкулеза умирают более 3 млн человек, что составляет около 6% всех причин смерти. В развивающихся странах смертельные случаи, связанные с туберкулезом, составляют 25% от числа летальных исходов, которые можно было бы предупредить. Это самая частая причина смерти, вызванная инфицированием одним возбудителем. В странах Запада пик заболеваемости приходился на 1800-е—1900-е гг., затем заболеваемость и смертность неуклонно снижались. Внедрение в лечебную практику эффективных антибиотиков, более равномерное географическое распределение населения, наконец, повсеместная профилактическая вакцинация новорожденных с помощью БЦЖ — все это привело к значительному снижению заболеваемости туберкулезом в наиболее развитых странах [БЦЖ (BCG) — от “бациллы Кальметта—Герена” — вакцинного штамма возбудителя со сниженной вирулентностью]. Однако в 1984 г. болезнь вновь активизировалась, что связано с появлением и ростом ВИЧ-инфицированных пациентов и ростом лекарственно устойчивых штаммов.

Туберкулез процветает там, где есть нищета, скученность, низкий уровень образования, хронические заболевания. Подвержены ему также пожилые люди со сниженными защитными силами организма. Некоторые заболевания и состояния повышают риск развития

215

туберкулеза: сахарный диабет, болезнь Ходжкина, хронические заболевания легких (особенно силикоз), хроническая почечная недостаточность, мальабсорбция, алкоголизм, иммуносупрессия. Одно из важнейших предрасполагающих состояний — инфицирование ВИЧ. Перечисленные болезни повышают риск появления туберкулеза

всвязи с тем, что при них нарушается способность организма формировать и поддерживать опосредованный Т-клетками иммунитет, направленный против инфекционных агентов. У лиц с ВИЧ крайне высок риск и реактивации, и повторного заражения туберкулезом с быстрым прогрессированием заболевания.

Особую проблему составляет лекарственно устойчивый туберкулез. По данным ВОЗ, среди впервые выявленных больных около 9,9% штаммов микобактерии устойчивы хотя бы к одному химиопрепарату. Среди больных, получавших ранее лечение в течение 1 мес и более, устойчивость к антибиотикам опредялась в 5,3—100%, из них полирезистентность (одновременная устойчивость возбудителя к нескольким препаратам) — в 0—54%. К развитию вторичной резистентности приводят спонтанные мутации бактерии, неадекватное назначение препаратов, несоблюдение больными лечебного режима. Большая часть полирезистентного туберкулеза выявляется

вместах совместного пребывания большого количества людей (больницы, исправительные учреждения). Резистентные микобактерии обусловливают 80% смертей ВИЧ-инфицированных пациентов и 50% — в случае заражения людей без иммунодефицита.

ВРоссии туберкулез также становится угрожающей медикосоциальной проблемой. Показатели заболеваемости и смертности от туберкулеза медленно снижались до начала 90-х гг. и значительно изменились в худшую сторону в последнее десятилетие. Главными причинами такого ухудшения можно считать глубокий экономический спад, ухудшение экологической обстановки, военные конфликты, миграционные процессы, рост числа безработных и лиц без определенного места жительства, увеличение преступности, снижение жизненного уровня и ухудшение состояния здоровья населения, лишение людей социальных гарантий, распространение ВИЧ-инфек- ции, демографические изменения. Сохраняется большой резервуар инфекции среди населения (ежегодно выявляется до 60 тыс. инфицированных больных, в течение года один больной может инфицировать 5—10 человек) при наличии высокой лекарственной устойчивости микобактерии (первичная устойчивость у 30—50% больных к 1 препарату; у 17—45% — к 2 и более), снижении эффективности лечения и плохом выполнении программ по борьбе с туберкулезом.

216

С 1991 по 1996 г. заболеваемость туберкулезом в нашей стране увеличилась на 98,5% (детей — на 76%), а смертность за этот период повысилась в 2,3 раза; отмечается утяжеление его течения и снижение эффективности лечения. На рубеже веков, в 2000 г., официальный показатель заболеваемости равен 90,7 на 100 тыс. населения. На Россию приходится 0,7% больных и 0,9% умерших от туберкулеза в мире. Показатель заболеваемости туберкулезом детей в 2000 г. остался на прежнем уровне и составил 17,9 на 100 тыс., за первое полугодие 2001 г. — 7,3 (за аналогичный период 2000 г. — 7,7). Показатель смертности населения России от туберкулеза в 2000 г. по сравнению с 1999 г. (20,2 на 100 тыс.) возрос на 1,0% и составил 20,4 на 100 тыс. населения. Наиболее высокий уровень смертности зарегистрирован в возрастной группе 40—59 лет (39,9 на 100 тыс.), т.е. в наиболее трудоспособном возрасте. Среди детей наиболее высокая смертность в возрастной группе 0—4 года (0,41 на 100 тыс. чел.).

Для туберкулеза в России характерны высокая летальность (8—12%) у впервые выявленных больных, преобладание прогрессирующих, распространенных, запущенных и осложненных форм заболевания, сочетание микобактерии туберкулеза с патогенной неспецифической флорой, сочетание туберкулеза с рядом других заболеваний. Крайне неблагоприятной тенденцией является повышение заболеваемости лиц, контактировавших с больными туберкулезом (в 1992 г. — 478,0, в 2000 г. — 531,3 на 100 тыс. чел.). Неуклонно увеличивается число заболевших медицинских работников (нозокомиальный, или внутрибольничный туберкулез), причем это характерно как для персонала противотуберкулезных диспансеров, так и для работников лечебно-профилактических учреждений.

Э т и о л о г и я . Род Mycobacterium (М) чрезвычайно разнообразен. В начале 90-х гг. предложена классификация, в соответствии с которой представители этого рода разделелены на 3 группы.

1-я группа — свободноживущие непатогенные сапрофиты M. gadium, M. aurum и др.

2-я группа — потенциально-патогенные M. avium, M. intracellulare, M. kansasii, M. smegmatis и др.

3-я группа — облигатно-патогенные M. tuberculosis, M. bovis,

M.africanum, M. leprae.

M. avium, M. intracellulare и другие потенциально патогенные микобактерии вызывают менее распространенные, чем туберкулез, болезни человека — микобактериозы. У больных СПИДом M. avium и intracellulare являются возбудителями болезни, аналогичной туберкулезу (10—30% больных).

217

В Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра, принятой 43-й Всемирной Ассамблеей здравоохранения и введенной в действие приказом Минздрава Российской Федерации от 27.05.97 № 170, туберкулезом признается заболевание, вызванное M. tuberculosis и M. bovis.

Mycobacterium tuberculosis (устар. палочка Коха, туберкулезная бацилла) — вид микобактерий, вызывающий туберкулез у человека в 92—95% случаев, был открыт в 1882 г. Робертом Кохом. Резервуар возбудителя — люди, больные активным туберкулезом с поражением легких. Передача происходит при вдыхании возбудителя из воздуха в составе аэрозоли, образующейся при отхаркивании или чихании, или путем контакта с зараженными секретами больного. Особенно заразны пациенты с туберкулезом гортани, бронхов и деструктивными формами легочного туберкулеза. Возможен перкутанный (через кожу) путь заражения. Вертикальное заражение наблюдают крайне редко, при милиарном туберкулезе у матери с бактериемией. Хотя туберкулез не относят к высококонтагиозным заболеваниям, 25—50% тесно и длительно контактирующих с бактериовыделителями лиц инфицируются M. tuberculosis.

M.bovis — вид микобактерий, вызывающий туберкулез как

укрупного рогатого скота, так и у человека при употреблении молока от животного, больного туберкулезным маститом. На долю этого возбудителя приходится до 5% случаев туберкулеза у человека (в различных регионах варьирует). Туберкулез с первичным поражением слизистой оболочки рта, небных миндалин, глотки или кишечника при употреблении молока, инфицированного M. bovis, в развитых странах в связи с пастеризацией молочных продуктов встречается редко.

M.africanum — основной возбудитель туберкулеза в Африке, морфологически и культурально сходен с M. bovis.

Микобактерии являются облигатными аэробами, неспорообразующими и неподвижными, их медленный рост тормозится при снижении pH меньше 6.5 и наличии жирных кислот с длинными цепями. Восковая капсула обеспечивает устойчивость возбудителя к кислотам и воспринимает красный карболовый фуксин Циля. Бактерии трудно обнаружить в центре очагов казеозного некроза, где нет кислорода, низкое рН и увеличено количество жирных кислот. У взрослых лиц, впервые заболевших туберкулезом, можно обнаружить не только классические формы палочки Коха, но и измененные варианты в виде L-форм и ультрамелких микрококковых форм.

218

Заразиться туберкулезом — не значит заболеть (заболевает только 3—15% инфицированных). Важно различать понятия “инфицирование” и “заболевание”. При инфицировании разрушения тканей организма, т.е. заболевания, может и не быть.

Хотя существует несколько путей инфицирования, основной — непосредственная передача возбудителя с каплями инфицированной слюны от человека к человеку, от больного — предрасположенному. В большинстве случаев появляется фокус асимптоматической инфекции в легком, но у некоторых больных первичный туберкулез проявляется лихорадкой или вовлечением плевры. Как правило, единственным свидетельством первичной инфекции остается кальцинированный лимфатический узел. В таких фокусах жизнеспособный возбудитель может сохраняться десятилетиями, возможно всю жизнь. Такие люди инфицированы, но у них нет собственно заболевания, они не могут инфицировать других людей. Однако при снижении защитных сил организма инфекция может активизироваться, и возникнет заболевание, иногда опасное для жизни.

Инфицирование M.тuberculosis приводит к развитию гиперчувствительности замедленного типа, что можно обнаружить при пробе с туберкулином (реакция Манту). Вместо туберкулина, представляющего собой концентрированную водно-глицериновую вытяжку культуры микобактерий, в настоящее время применяют очищенный белковый дериват (PPD, ППД) М. tuberculosis. В течение 2—4 нед после инфицирования внутрикожная инъекция 0,1 мл ППД вызывает видимое и пальпируемое уплотнение (не менее 5 мм в диаметре), достигающее максимума в период от 48 до 72 ч. В некоторых случаях для получения реакции нужно вводить большую дозу, а иногда введение ППД приводит к некрозу на большом участке. Проба Манту не позволяет провести дифференциальный диагноз между инфицированием и болезнью. Ложноотрицательная реакция (или кожная анергия) может быть обусловлена вирусной инфекцией, саркоидозом, сниженным питанием, болезнью Ходжкина, иммуносупрессией, а также развитием активного туберкулезного заболевания. Ложноположительная реакция может быть связана с инфицированием атипичной микобактерией. Заболевание развивается у 3—4% ранее не инфицированных людей в течение 1-го года после положительной кожной пробы, и позже — у 15%. Таким образом, заболевание развивается у небольшого процента инфицированных людей.

П а т о г е н е з . В патогенезе туберкулеза есть три важнейших аспекта: поддержание вирулентности возбудителя, взаимосвязь между гиперчувствительностью и противотуберкулезным иммунитетом,

219

патогенез специфического повреждения тканей и развитие творожистого (казеозного) некроза.

Патогенез туберкулеза у впервые контактирующего иммунокомпетентного человека основан на развитии клеточно-опосредованного иммунитета, который обеспечивает резистентность организма и приводит к развитию тканевой гиперчувствительности к антигенам возбудителя (клеточно-опосредованной гиперчувствительности IV типа). Патоморфологические черты туберкулеза, такие как гранулемы

сказеозным некрозом и образование каверн — результат тканевой гиперчувствительности. Поскольку эффекторные клетки для двух процессов одинаковы, появление тканевой гиперчувствительности сигнализирует также о приобретении организмом иммунитета.

Не так давно был открыт ген, ассоциированный с естественной резистентностью, — макрофагальный протеин-1 (NRAMP1 — natural resistance — associated macrophage protein 1), который может играть определенную роль в прогрессировании туберкулеза у человека. Некоторый полиморфизм аллели NRAMP1 может быть связан с увеличением риска развития заболевания. Считается, что генотипические варианты NRAMP1 могут привести к снижению бактерицидной функции макрофага.

M. tuberculosis — факультативный внутриклеточный паразит, который инфицирует макрофаги. Возбудитель присоединяется к клеточному интегрину, протеину плазматической мембраны, CR3, в обычных условиях являющемуся рецептором к комплементу C3bi. В результате поглощения образуется фагосома с заключенным внутри объектом, к ней устремляются лизосомы и выстраиваются по ее периметру. Затем оболочки фагосомы и лизосомы должны слиться (фагосомо-лизосомальное слияние), после чего ферменты лизосом изливаются в фаголизосому. При туберкулезе этот процесс завершенного фагоцитоза нарушается.

В палочках Коха до сих пор не выявлено каких-либо эндотоксинов, экзотоксинов или гистолитических ферментов. Их патогенное действие связано, главным образом, со способностью избегать губительного влияния макрофагов и вызывать реакции гиперчувствительности замедленного типа. Это обеспечивается 5 компонентами клеточной стенки туберкулезной палочки, к которым относятся: корд-фактор; сульфатиды (серосодержащие гликолипиды); фактор, подавляющий активацию макрофагов (LAM); белок теплового шока

смолекулярной массой 65 кД; комплемент, активированный на поверхности микобактерий (способен опсонизировать возбудителей и облегчать их поглощение посредством макрофагального компле-

220

ментного рецептора CR3). Корд-фактор поражает мембраны митохондрий макрофага, а сульфатиды ингибируют фагосомо-лизосо- мальное слияние, вследствие чего фагоцитарные реакции носят незавершенный характер. Образуется нарушенная и недостаточно эффективная фаголизосома, возбудитель получает возможность жить и бесконтрольно размножаться в цитоплазме макрофагов (эндоцитобиоз).

Резидентные макрофаги, постоянно находящиеся в просветах альвеол, не активированы и не способны уничтожить поглощенный ими возбудитель, вновь прибывающие из кровотока моноциты не могут фагоцитировать внутриклеточно расположенные микобактерии. Ранняя фаза первичного туберкулеза (менее 3-х нед от момента инфицирования) протекает в несенсибилизированном организме

ихарактеризуется неконтролируемым ростом бактерий внутри легочных макрофагов и в просветах альвеол, количество бацилл быстро увеличивается. В течение этого периода, предшествующего возникновению специфического иммунитета, микробы появляются в дренирующих лимфатических узлах (попадают туда по лимфатическим сосудам внутри макрофагов), затем наблюдаются бактериемия и гематогенная диссеминация, появляются многочисленные очаги отсева.

Несмотря на бактериемию, на этой стадии у большинства пациентов симптомов нет или они не выражены, отмечается незначительное ухудшение самочувствия.

Развитие клеточно-опосредованного иммунитета занимает около 3-х нед после инфицирования. Хотя макрофаг не осуществляет завершенный фагоцитоз, он секретирует некоторые цитокины (ИЛ-12)

ивыполняет роль антиген-представляющей клетки, осуществляет “переработку” (процессинг) антигенов, их расщепление на меньшие фрагменты и представление лимфоцитам. Представление антигена осуществляется при помощи расположенного на макрофаге рецептора 2-го класса главного комплекса гистосовместимости и расположенного на мембране некоммитированного лимфоцита-хелпера

(CD4+ THO) альфа-бета — T-клеточного рецептора. Под влиянием секретируемого макрофагом ИЛ-12 клетки подтипа THO превращаются в CD4+ Т-клетки подтипа TH1, которые способны секретировать ИФН-гамма. ИФН-гамма, вырабатываемый CD4+T — клетками, играет важнейшую роль в активации новой генерации моноцитов — макрофагов. Активированные макрофаги, в свою очередь, начинают синтезировать и секретировать многочисленные цитокины, прежде всего ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, фактор некроза опухоли

221