Фибрилляции желудочков п эктопическую активность сердца при

постинфарктном кардиосклерозе (M±m)

Вариант опытов	Исходная ЧСС, ударов в минуту	Пороговое напряжение тока, В	— Δ ЧСС, ударов в минуту				Суммарное число экстрасистол	Порог фибрилляции желудочков, мА
			1 порог	2 порога	3 порога	4 порога
Контроль (11)	389+11	0,4 + 0,06	40+3,6	122 + 21	170+17	193±16	19	6,8+0,7
Вальпроат	379±8	0,3 + 0,05	55±7	196 + 29	208±25	223+25	—	6,4±0,7
натрия (10) Постинфарктный кардиосклероз (11)	380+13	0,3 + 0,03	44±5	145+16	176±18	205+17	401	2,3±0,3*
Постинфарктный кардиосклероз + вальпроат натрия (10)	390±12	0,3±0,03	44±4	143±18	195±24	207±24	40	5,3+0,3**
Примечание. Цифры в скобках — число животных. * Отличия от варианта «контроль» достоверны. ** Отличия от варианта «постинфарктный кардиосклероз» достоверны.

178

ческого порога фибрилляции сердца и его эктопической активно^ сти изучали описанными выше методами, используя ту же дозу вальпроата натрия, что и при острой ишемии. Установили, что вальпроат натрия увеличивает отрицательно хронотропный эффект блуждающего нерва, но при этом на фоне увеличенной по степени брадикардии отсутствуют одиночные экстрасистолы, которые наблюдались у животных, не получавших препарата.

У животных с кардиосклерозом, как и в ранее описанных экспериментах, наблюдалось значительное — почти в 3 раза снижение порога фибрилляции сердца, а на фоне вагусной брадикардии возникали многочисленные экстрасистолы — 401 на группу обследованных животных. Вальпроат натрия в 2,5 раза повысил порог фибрилляции и в 10 раз уменьшил число экстрасистол. Таким образом, этот «накопитель ГАМК» почти полностью устранил нарушения электрической стабильности сердца, типичные для постинфарктного кардиосклероза. У интактных животных не отмечалось какого-либо влияния препарата на сердечный ритм или порог фибрилляции, явления ишемии и сопутствующего стресса при достаточно «старом» постинфарктном кардиосклерозе отсутствовали. Поэтому возникает подозрение, что при таком кардиосклерозе рубцу в сердечной мышце соответствует очаг повышенной возбудимости в центрах головного мозга, регулирующих функцию сердца. Этот очаг за счет усиления адренергических влияний на сердце или иным путем приводит к обнаруженным нарушениям электрической стабильности. Подавление очага избытком ГАМК устраняет эти нарушения по существу на основе того же механизма, что и эпилептические приступы. Разумеется, это предположение требует дальнейшей проверки. Однако оно согласуется с прямыми данными Г. Н. Крыжановского и Ю. И. Пивоварова (1982) о том, что в результате блокады ГАМК-рецепторов пенициллином в определенных структурах головного мозга может происходить формирование очагов возбуждения, которые сочетаются с возникновением сердечных аритмий. Аритмии исчезают вместе с исчезновением стойких очагов возбуждения.

В целом, полученные данные свидетельствуют, что вальпроат натрия антиконвульсивное средство, до последнего времени не использовавшееся в кардиологии, обладает выраженной способностью предотвращать аритмии, фибрилляцию и остановку сердца, а также устранять нарушения электрической стабильности сердца при постинфарктном кардиосклерозе.

Этот факт согласуется с представлением о важной роли ГАМК-ергической стресс-лимитирующей системы в предупреждении фибрилляции и остановки сердца при стрессе, ишемии и кардиосклерозе. Врожденная или приобретенная неполноценность этой системы, по-видимому, может играть важную роль в патогенезе аритмий и острой сердечной смерти. Повышение активности ГАМК-ергической системы, напротив, является вероятным фактором, определяющим защитный, антиаритмический эффект адаптации к стрессорным ситуациям окружающей среды.

179

Рис. 23. Структурные формулы серотонина (А) и его аналога П-109 (Б). Пояснение в тексте.

Другой центральной стресс-лимитирующей системой, которая может играть роль в защитном эффекте адаптации при аритмии и фибрилляции сердца, вызванных острой ишемией, является серотонинергическая система головного мозга. Действительно, в настоящее время имеется ряд фактов, указывающих на роль серотонинергической системы в этом защитном эффекте. Прежде всего наши опыты показали, что рассмотренная выше адаптация к повторным стрессорным воздействиям приводит к увеличению содержания серотонина в структурах головного мозга. Так показано, что в среднем мозге, где в области шва расположены основные серотонинергические нейроны, содержание серотонина, определявшееся известным флуорометрическим методом [Maickel R., Miller E., 1966], возросло с 1061 нг/г до 1696 нг/г, т. е. в среднем на 60% (р<0,05). Кроме того, ранее установлено, что такое же накопление серотонина в мозге, вызванное с помощью сложного комплекса фармакологических средств, предотвращает снижение порога фибрилляции сердца при острой ишемии [Lown В. et al., 1980]. На этом основании мы решили использовать синтетические аналоги серотонина, не применявшиеся ранее в кардиологии, для предупреждения фибрилляции сердца при острой ишемии. В качестве такого аналога был избран хлоргидрат 4-нитро-5-метокситриптамина (П-109), синтезированный И. А. Петруниным в Московском химико-технологическом институте им. Д. И. Менделеева. Это вещество в основе своей так же, как и серотонин, имеет индольное кольцо, но отличается от серотонина наличием метоксигруппы в 5-м положении и нитрогруппы — в 4-м положении; оно обладает радиопротекторным действием и низкой токсичностью. На рис. 23 приведена структурная формула П-109. Антиаритмический эффект этого аналога серотонина оценивали на модели острой ишемии, воспроизводившейся на бодрствующих животных при закрытой грудной клетке по методу L. Lepran и соавт. (1983). Использованный аналог вводили за 30 мин до коронароокклюзии в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно. Результаты исследований показали, что предварительное введение П-109 в 4 раза снижало частоту фибрилляции сердца и смертность животных во время 10-минутной коронароокклюзии и более чем в 20 раз уменьшало суммарную длительность аритмий. Таким образом,

180

это вещество обладает выраженным антиаритмическим действием при острой ишемии и может быть рекомендовано для клинических испытаний.

В целом, представленные выше результаты свидетельствуют, что, избирательно активируя центральные стресс-лимитирующие системы или вводя синтетические аналоги метаболитов этих систем, можно защитить организм от повреждений, в патогенезе которых важную роль играет стресс-реакция, и в частности, от фибрилляции сердца.