Глава 6. Предупреждение сердечных аритмий при помощи метаболитов и активаторов стресс-лимитирующих систем

Нарушения электрической стабильности сердца и его фибрилляция, составляющая причину внезапной сердечной смерти, являются оптимальным объектом для испытания эффективности факторов фармакологической защиты не только в силу своего практического значения, но и по причине четкости самого феномена фибрилляции, наблюдение за которым позволяет однозначно ответить на вопрос, действует или нет данный фактор. В дальнейшем изложении представлены результаты изучения метаболитов или химических индукторов тех стресс-лимитирующих систем, активация которых реально доказана при адаптации к коротким стрессорным воздействиям, т. е. мы последовательно придерживались принципа подражания естественным стресс-лимитирующим системам организма. При этом в качестве примеров эффективности этого принципа будут рассмотрены антиаритмическое действие активаторов и синтетических метаболитов ГАМК-ергической и серотонинергической систем, а также кардиопротекторное и антиаритмическое действие антиоксидантов.

Активаторы гамк-ергической системы и синтетические аналоги серотонина

Данные табл. 27 характеризуют влияние адаптации к коротким иммобилизационным стрессорным воздействиям на основные параметры метаболизма ГАМК-ергической системы в больших полушариях головного мозга. Из табл. 27 следует, что активность ключевого фермента биосинтеза ГАМК глутаматдекарбоксилазы (ГДК) у адаптированных животных увеличена на ¹/₃, а активность фермента, ответственного за утилизацию ГАМК, ГАМК-трансаминазы, достоверно не изменена и соответственно концентрация ГАМК в полушариях головного мозга увеличена почти на 70%. Это согласуется с результатами ранее опубликованных работ, в которых показано, что адаптация к коротким стрессорным воздействиям повышает активность ГДК в головном мозге [Gottesfeld Z. et al., 1978] и увеличивает устойчивость животных к судорожному действию антагониста ГАМК пикротоксина [Thiebot M. et al., 1979], а также с известным фактом, что введение животным одного из конечных продуктов ГАМК-ергической системы γ-оксимасляной кислоты (ГОМК) подавляет стресс-реакцию и предупреждает повреждения сердца при стрессе [Меерсон Ф. 3., Гибер Л. М. и др., 1977; Меерсон Ф. 3., Лифшиц Р. И., Павлова В. И., 1981].

В целом совокупность имеющихся данных привела нас к мысли, что активация ГАМК-ергической системы наряду с актива-

176

Таблица 27. Показатели ГАМК-ергической системы в больших полушариях головного мозга крыс при адаптации к коротким стрессорных

Воздействиям (m±m)

Показатели	Вариант опытов
	контроль	адаптация
Концентрация глутаминовой кислоты, мМ	7,32±0,34	7,93±0,41
Концентрация ГАМК, мМ	1,59±0,06	2,67±0,21 + 67,5%**
Активность ГДК (ГАМК, мкМ • г—1• ч—1)	14,35±1,34	19,10±1,30 +33,1%*
Активность ГАМК-трансаминазы (глутаминовая кислота, мкМ • г—1• ч—1)	12,37±1,52	14,79±1,56
* р<0,05. ** р<0,01.

цией других стресс-лимитирующих систем может играть роль в профилактическом эффекте адаптации при фибрилляции сердца в условиях острой ишемии. Поэтому представлялось целесообразным использовать в качестве антиаритмических средств активаторы ГАМК-ергической системы и, в частности, такой антиконвульсивный фактор, как вальпроевая кислота, которая ингибирует активность ГАМК-трансаминазы и способствует накоплению ГАМК в головном мозге [Loscher W., Vetter M., 1984].

Результаты этих исследований, выполненных нами совместно с Е. В. Шабуниной и Л. М. Белкиной (1987), представлены ниже.

В первой серии исследований изучали влияние вальпроата натрия на изменение порога фибрилляции желудочков сердца при острой ишемии миокарда у наркотизированных животных. Было показано, что у контрольных животных порог фибрилляции составляет 10,0 ±0,4 мА, а через 5 мин после коронароокклюзии оказывается сниженным до 0,8±0,1 мА. Это многократное снижение порога фибрилляции при острой ишемии хорошо известно [Lombarde F. et al., 1983]. У животных, которым предварительно вводили вальпроат натрия, порог фибрилляции до коронароокклюзии не отличался от контроля и составлял 11,2±0,6 мА, но через 5 мин после окклюзии он составлял 2,5 мА, т. е. был в 4 раза выше, чем в контроле. Таким образом, исследования показали, что введение фактора, вызывающего накопление ГАМК в мозге, существенно уменьшает вероятность возникновения фибрилляции сердца при острой ишемии.

В следующей серии исследований изучали влияние вальпроата натрия на развитие аритмий и фибрилляции сердца непосредственно после создания острой ишемии и во время последующей реперфузии у бодрствующих животных. В этих исследованиях

177

было установлено, что в результате предварительного введения вальпроата натрия частота возникновения аритмий при острой ишемии значительно уменьшилась: число случаев возникновения экстрасистолий уменьшилось в 2 раза, а желудочковых тахикардии и фибрилляции — в 3 раза. Так, в контрольной группе экстрасистолия возникала у 18 из 20 животных, а в группе получавших вальпроат натрия — у 8 из 20 животных; желудочковая тахикардия возникала у 14 из 20 контрольных животных и лишь у 4 животных, получавших вальпроат натрия, сходное соотношение наблюдалось и для случаев фибрилляции — соответственно 7 и 2. В результате, под влиянием вальпроата натрия общая длительность аритмий за период ишемии сократилась в 4 раза, а смертность от фибрилляции — в 3 раза.

Антиаритмическое действие вальпроата натрия проявилось и во время реперфузии. Так, у контрольных животных в этот период фибрилляция желудочков возникала у 5 из 10, а при предварительном введении вальпроата натрия был только один случай фибрилляции. Вальпроат натрия уменьшил суммарную длительность всех типов аритмий в 2 раза.

Наконец, наиболее примечательно антиаритмическое действие вальпроата натрия при описанном уже ранее постинфарктном кардиосклерозе, т. е. в условиях, когда данный фактор применяется не для предупреждения, а для устранения нарушений электрической стабильности сердца. Эффект экспериментальной терапии осуществляется в условиях отсутствия стресса и острой ишемии и является антиаритмическим в прямом смысле слова.

Данные Н. Абдикалиева, представленные в табл. 28, получены на животных с постинфарктным кардиосклерозом, взятых в опыт через 2 мес после создания инфаркта. Определение электри-

Таблица 28. Влияние препарата вальпроата натрия на порог