2. Вплив вітаміну а на пухлинний ріст

Ідея щодо того, що вітамін А є важливим у запобіганні канцерогенезу не нова. Дослідження проведені в 1900-их роках показують, що дефіцит вітаміну А супроводжується підвищенням імовірності розвитку раку [23]. На даний час дослідження, пов’язані із вітаміном А та пухлинним переродженням продовжуються, але вже із використанням РК та інших синтетичних аналогів (ретиноїдів), які здатні індукувати диференціацію чи дедиференціацію ембріональних стовбурових клітин та інгібувати проліферацію трансформованих клітин [23]. Ретиноїди здатні пригнічувати канцерогенез в епітеліальних тканинах, включаючи шкіру, трахею, легені, слизову оболонку рота в тварин та людини [12]. Дослідження останніх років показують, що у значної частини пацієнтів із гострою промієлоцитарною лейкемією досягається повна ремісія після короткого періоду лікування повністю-транс-ретиноєвою кислотою [18]. Епідеміологічні дослідження у Великобританії та Сполучених Штатах виявили підвищення ризику розвитку бронхогенної карциноми, що асоціаціювалося із зниженням концентрації вітаміну А в сироватці. В експериментальних тварин дефіцит вітаміну А призводить до розвитку метаплазії [3].

Найбільш важливими ферментами метаболізму канцерогенів є представники родини 1 та 2 [24]. CYP1A - головні ферменти, які перетворюють прокарциногени до активних канцерогенних метаболітів в шкірі [25]. Індукція CYP1A1 призводить до прискорення перетворення РК до неактивних метаболітів, зокрема до 4-OH-РК і до місцевого дефіциту РК, що можливо, пояснює подальший глибокий канцерогенний ефект індукторів CYP1A1, клітинну проліферацію і пухлинне переродження. Використання повністю-транс-РК збільшує рівень терапевтичного ефекту ретиноїдів в тканинах-мішенях, перешкоджаючи катаболізму РК. Катаболізм ретиноїдів індукується після тривалого лікування повністю-транс-РК, що приводить до стійкості до РК [2]. Такі результати простежуються і для хворих гострою промієлоцитарною лейкемією. Після лікування повністю-транс-РК спостерігається повна ремісія, проте, після рецидиву пацієнти виявляються клінічно резистентними до повторного лікування РК [18].

Важливу роль для ретиноїд-опосередкованої регуляції росту і диференціювання епітеліальних клітин та інгібування розвитку пухлин відіграє РРКβ₂. Дана РК-регуляція пов’язана із рецепторами ретиноїдів РРКβ_2, відіграє істотну роль у патологічних зрушення тканин при вітамін А-дефіцитному стані. Дефіцит вітаміну А не є причиною істотних змін в рівнях експресії мРНК РРКα і РРКγ, проте рівень транскрипції РРКβ значно зменшується в різних тканинах щурів із дефіцитом вітаміну А. Ці дані, очевидно, вказують, на те що кероване ксенобіотиком зниження рівня ретиноїдів сприяє формуванню дисплазій або навіть новоутворень через зниження активності РРКβ₂. Оскільки регулювання РРКβ₂ в епітеліальній тканині залежить перш за все від експресії інших рецепторів ретиноїдів, особливо РРКα, то ефекти зниження РРКβ₂ на ріст клітин і їх диференціацію важко проаналізувати окремо від інших ретиноїдних рецепторів або інших факторів транскрипції (наприклад, білка AP1) [2].