ХАРЬКОВСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

ФАКУЛЬТЕТ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

КАФЕДРА МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ К ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗАНЯТИЮ

на элективном курсе

«Современные методы генетической диагностики»

для студентов 3 курсов медицинских факультетов

НА ТЕМУ:

"Диагностика наследственных болезней обмена веществ"

Утверждено на заседании кафедры «11» января 2012 г. Харьков 2012

Заведующая кафедры, чл.-корр. НАМНУ, д.мед.н., профессор _________________ Е.Я. Гречанина

Тема 9 а: "диагностика наследственных болезней обмена веществ"

Актуальность темы.

Термин врожденное нарушение обмена веществ был предложен в начале XX века британским врачом сэром Арчибальдом Гародом (1857—1936), который известен благодаря разработанной им классической концепции метаболического блока как основы патогенеза наследственных нарушений обмена веществ.

Его труд «Врождённые нарушения обмена веществ» (Inborn Errors of Metabolism, 1823), написанный по результатам многолетнего изучения природы и наследования алкаптонурии лёг в основу дальнейших исследований генетически обусловленных врождённых нарушений обмена веществ.

Причины генных патологий

К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др. Пока еще нет единой классификации наследственных болезней обмена веществ.

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов — белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка. Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Основная схема генных болезней включает ряд звеньев: мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм.

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

1. синтез аномального белка;

2. выработка избыточного количества генного продукта;

3. отсутствие выработки первичного продукта;

4. выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки — лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.

Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.

На основании особенностей нарушений обмена веществ условно выделяют несколько групп наследственных энзимопатий. Наследственные болезни обмена аминокислот, напр., фенилкетонурия (дефект ферментов, превращающих фенилаланин в тирозин) и гистидинемия (недостаточность фермента, расщепляющего гистидин), характеризуются нарушениями функции центральной нервной системы, что проявляется изменением мышечного тонуса, судорогами, отставанием в психомоторном развитии, слабоумием и др.

К наследственным болезням углеводного обмена относят гликогенозы, галактоземию, некоторые формы диабета сахарного и др.

Наследственные болезни обмена липидов включают липидозы, характеризующиеся повышением содержания в крови липидов, холестерина или липопротеинов, и липидозы с внутриклеточными включениями. К последним относят болезнь Тея- Сакса (ранняя детская амавротическая идиотия, проявляющаяся на первом году жизни прогрессирующим снижением зрения вплоть до слепоты, задержкой психического развития, центральными параличами, повышенной чувствительностью к звуковым раздражителям), Ниманна- Пика болезнь, Гоше болезнь и др.

Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена включают некоторые формы подагры, синдром Леша-Найхана (возникает при недостаточности гипоксантинфосфорибозилтрансферазы и характеризуется накоплением мочевой кислоты в тканях, повышенным выведением ее с мочой, развитием умственной отсталости) и др.

Выделяют также наследственные болезни стероидного обмена, напр. адреногенитальный синдром; обмена билирубина, напр. синдромы Криглера-Найяра, Жильбера- Мейленграхта и др., проявляющиеся желтухой; обмена металлов - гемохроматоз, гепатоцеребральная дистрофия; порфиринового обмена.

Наследственными болезнями обмена соединительной ткани являются мукополисахаридозы, синдром Марфана, хондродистрофия; наследственными болезнями крови и кроветворных органов - гемофилия, микросфероцитарная гемолитическая анемия.

Наследственные болезни обмена могут быть обусловлены дефектом ферментов канальцев почек с нарушением транспорта различных веществ - рахитоподобные заболевания: гипофосфатазия, фосфат-диабет, болезнь де Тони-Дебре-Фанкони и др.; дефектом ферментов ЖКТ: целиакия, кишечная форма муковисцидоза и др.; дефектом синтеза белков плазмы (напр., анальбуминемия, характеризующаяся отсутствием альбуминов) и иммуноглобулинов (напр., агаммаглобулинемия).

Для выявления наследственной патологии обмена веществ необходим тщательный генеалогический анализ и целенаправленное углубленное клинико-лабораторное обследование. Основное значение в диагностике наследственных энзимопатий имеют биохимические методы исследования (определение активности ферментов, продуктов обмена веществ), особенно в тех случаях, когда болезнь клинически не проявляется. Все шире внедряются скрининг-тесты, т. е. простейшие методы для массовых исследований; напр. для ранней диагностики фенилкетонурии у новорожденных используют тест Гатри, позволяющий ориентировочно судить о количестве фенилаланина в крови (по степени воздействия крови исследуемого на рост чувствительных к фенилаланину штаммов микроорганизмов).