Атеросклероз

Определение.

Атеросклероз (от греч. “athere” — кашица и “skleros” — твердый) - хроническое заболевание артерий крупного и среднего калибра (эластического и мышечно-эластического типа), характеризующееся отложением и накоплением в стенке плазменных атерогенных липопротеинов с последующим разрастанием соединительной ткани и образованием атеросклеротических бляшек в артериальной стенке.

Термин “атеросклероз” введен в употребление в 1904 г. F. Marchand.

В зависимости от преимущественной локализации атеросклеротических процессов в сосудистой системе развиваются определенные клинические проявления, некоторые из которых выделены в отдельные нозологические формы (ишемическая болезнь сердца).

Этиология. Атеросклероз является полиэтиологическим заболеванием, в возникновении и прогрессировании которого имеют значение многие внешние и внутренние факторы, называемые факторами риска (ФР). В настоящее время известно более 30 факторов, действие которых увеличивает риск возникновения и развития атеросклероза и его осложнений. Ниже выделены наиболее значимые из них.

1. Немодифицируемые (неизменяемые) ФР:

• возраст старше 50–60 лет;

• пол (мужской);

• отягощенная наследственность.

2. Модифицируемые (изменяемые):

• дислипидемии (повышенное содержание в крови холестерина, триглицеридов и атерогенных липопротеинов и/или снижение содержания антиатерогенных ЛВП);

• артериальная гипертензия (АГ);

• курение;

• ожирение;

• нарушения углеводного обмена (гипергликемия, сахарный диабет);

• гиподинамия;

• нерациональное питание;

• гипергомоцистеинемия и др.

Современная концепция факторов риска (ФР) атеросклероза и ИБС имеет важное значение для понимания патогенеза этих заболеваний и выработки стратегии и тактики проведения профилактических мероприятий в той или иной популяции. Строго говоря, каждый из перечисленных ФР не является причиной атеросклероза в прямом смысле этого слова, т.е. фактором, без которого невозможно его развитие. Факторы риска следует рассматривать как важные (хотя и необязательные) условия, способствующие его возникновению и прогрессированию. Главным в современной концепции ФР атеросклероза является то, что каждый из них или их сочетание ассоциируется с существенно более высоким риском развития заболевания, а успешная коррекция модифицируемых ФР (уменьшение выраженности или их ликвидация) закономерно сопровождается снижением заболеваемости и частоты осложнений атеросклероза.

В настоящее время доказано, что к числу основных ФР атеросклероза относятся дислипидемии, АГ, курение, ожирение и сахарный диабет.

Дислипидемия  - это нарушение соотношения разных видов липидов плазмы крови. К липидам плазмы крови человека относятся холестерин, триглицериды, фосфолипиды и жирные кислоты.

Холестерин (ХС) выполняет важные биохимические функции в человеческом организме. ХС бывает свободным и этерифицированным. Свободный ХС необходим для синтеза стероидных гормонов и образования желчных кислот, он входит в состав нервной ткани и всех клеточных мембран организма человека; этерифицированный ХС – соединение ХС с ЖК, преобладает в клетках коры надпочечников, в плазме, в атеросклеротических бляшках.

Триглицериды (ТГ) – эфиры ЖК и спирта глицерина, которые входят в состав различных ЛП, но преобладают в хиломикронах и ЛОНП. После приема жирной пищи концентрация ТГ в крови быстро повышается, но в норме через 10-12 часов возвращается к исходному уровню. У больных СД с МС, ожирением концентрация ТГ длительное время (> 12 часов) остается повышенной.

Жирные кислоты (ЖК) синтезируются в организме из продуктов распада углеводов и поступают с пищей. ЖК играют важную роль в липидном обмене, этерифицируя ХС и глицерин. Выделяют основные НЖК – пальмитиновую, стеариновую, МНЖК – олеиновую и ПНЖК – линолевую, арахидоновую, эйкозапентаеновую, докозагексаеновую ЖК. Степень насыщенности зависит от числа двойных связей в составе ЖК. Линолевая кислота является незаменимой ЖК, и, следовательно, должна поступать в организм человека в составе пищевых продуктов. НЖК преобладают в жирах животного происхождения, МНЖК и ПНЖК – в растительных маслах и рыбьем жире. В плазме крови ЖК в этерифицированном состоянии находятся в ТГ, эфирах ХС и ФЛ и транспортируются липопротеидами; в неэтерифицированном виде ЖК переносятся в комплексе с альбумином.

Фосфолипиды (ФЛ) являются важным структурным компонентом клеточных мембран. Однако их содержание в крови никак не связано с риском ИБС, поэтому ФЛ также как и ЖК в крови не определяются.

Липопротеиды представляют собой специфические липидно-белковые образования, состоящие из апобелков, ХС, ТГ и ФЛ и предназначены для транспорта липидов в кровотоке. Основными ЛП в зависимости от их плотности, размеров и состава входящих в них липидов и апобелков являются: ХМ, ЛОНП, ЛПП, ЛНП, ЛВП. В клинической практике наибольшее значение в развитии сосудистой патологии играют ЛНП (атерогенные ЛП) и ЛВП (антиатерогенные ЛП).

В настоящее время большое внимание привлечено к уровню концентрации в крови так называемых аполипопротеидов, среди которых выделяют аполипопротеиды В (апоВ) и аполипопротеиды А (апоА). При этом апоВ являются носителями липидных молекул ЛНП, а апоА-липидных молекул ЛВП. Доказано, что при соотношении апоВ к апоА больше 1,0 атерогенность сыворотки крови увеличивается, а при коэффициенте меньше 1,0 снижается.

ЛНП имеют удельную плотность 1,019-1,063 г/мл. Они состоят в основном из эфиров ХС, их функциональным апопротеином является белок апоВ-100. Повышенное содержание в плазме ЛНП отчетливо связано с развитием коронарного атеросклероза. Однако для того, чтобы ЛНП стали атерогенными, они должны подвергнуться модификации, чаще всего перекисному окислению. Окисленные ЛНП являются активными раздражителями для моноцитов, которые проникают в субэндотелиальное пространство сосуда, превращаясь в макрофаги, и затем, по мере накопления в них модифицированных ЛНП, в пенистые клетки. Именно ХС ЛНП, учитывая его важную роль в формировании атеросклеротической бляшки, является главной мишенью гиполипидемической терапии. ЛВП осуществляют обратный транспорт ХС из сосудистой стенки и макрофагов в печень. Концентрация ХС ЛВП в плазме имеет обратную связь с развитием атеросклероза.

В настоящее время выделяют 3 группы причин развития дислипидемии (гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии).

1. Первичные, генетически обусловленные, семейные гиперхолестеринемии, в основе которых лежат мутации в гене рецептора ЛНП. Встречаются редко.

2. Вторичные – при сахарном диабете II типа, гипотиреозе, ХПН и нефротическом синдроме, избыточном потреблении алкоголя, ожирении, гиперурикемии, холестазе, приеме леарственных препаратов (тиазидные диуретики, неселективные бета-адреноблокаторы, ГКС, анаболические стероиды, циклоспорин) и др.

3. Связанные с особенностями питания, когда в потребляемой пище содержится много насыщенных жиров и холестерина. Именно эта причина развития дислипидемии среди населения является наиболее частой.

Классификация дислипидемий (гиперлипидемий). Фенотип ГЛП определяют по классификации ВОЗ. Для этого необходимо определить концентрацию в крови ОХС, ТГ, ХС ЛВП и ХС ЛНП. Приведенная классификация позволяет врачу судить о характере нарушений липидного обмена и степени их атерогенности (таблица 10).

Таблица 10

Классификация дислипидемий (гиперлипидемий) ВОЗ

Фенотип	ОХС	ХС ЛНП	ТГ	Изменения ЛП	Атерогенность
I	Повышен	Понижен или в норме	Повышены или в норме	↑ХМ	Не атерогенен
II a	Повышен	Повышен	В норме	↑ЛНП	Высокая
II b	Повышен	Повышен	Повышены	↑ЛНП и ЛОНП	Высокая
III	Повышен	Понижен или в норме	Повышены	↑ЛНП	Высокая
IV	Чаще в норме	В норме	Повышены	↑ЛОНП	Умеренная*
V	Повышен	В норме	Повышены	↑ХМ и ЛОНП	Низкая

Примечание: ↑ - повышение концентрации; * – IV фенотип является атерогенным, если ему сопутствует низкая концентрация ХС ЛВП, а также другие метаболические нарушения (гипергликемия, инсулинорезистентность, нарушенная толерантность к глюкозе).

У больных ИБС, атеросклерозом мозговых и периферических артерий чаще всего имеют место следующие особенности нарушений липидного спектра крови: ОХС умеренно повышен, ХС ЛНП повышен значительно, но даже если это повышение незначительно, то при специальном биохимическом исследовании обнаруживают мелкие, плотные, легко окисляющиеся частицы ЛНП типа В. Эти частицы легко проникают в субэндотелиальное пространство, активно захватываются макрофагами и таким образом инициируют атеросклеротический процесс. Содержание ТГ чаще нормальное или умеренно повышенное, ХС ЛВП находится на нижней границе нормы или снижен. Таким образом, у больных ИБС преобладают фенотипы IIa и IIb.

У больных с МС, СД 2 типа чаще наблюдаются нарушения липидного обмена, характеризующиеся повышением уровней ТГ и снижением концентрации ХС ЛВП. Вместе с тем, нередки случаи повышенной концентрации ХС ЛНП. По классификации ВОЗ – это IIb и/или IV фенотипы.

Перечисленные фенотипы – IIa, IIb, IV, являются атерогенными и требуют незамедлительного начала медикаментозной коррекции.

Оптимальные значения липидных параметров. Лучшие значения липидных параметров, принятые в соответствии с Европейскими рекомендациями по профилактике ССЗ в клинической практике представлены в таблице. Эти значения оптимальны для лиц взрослой популяции стран Европы, однако для больных ИБС, атеросклерозом периферических и сонных артерий, аневризмой брюшного отдела аорты, а также с диабетом – уровни ОХС, ХС ЛНП должны быть <4,5 ммоль/л (175 мг/дл), <2,5 ммоль/л (100 мг/дл) соответственно.

Таблица 11

Оптимальные значения липидных параметров плазмы

(Европейские рекомендации III пересмотра, версия 2003)

Липидные параметры	ммоль/л	мг/дл
ОХС	<5,0	<190
ХС ЛНП	<3,0	<115
ХС ЛВП	≥1,0 (у муж.), 1,2 (у жен.)	≥40 (у муж.), 46 (у жен.)
ТГ	<1,7	<150

В последние годы в литературе широко обсуждается вопрос о роли воспаления в формировании неосложненной и осложненной атеросклеротической бляшки. К настоящему времени получено много доказательств наличия такого воспаления в очаге атеросклеротического поражения: присутствие в нем большого количества макрофагов, активированных Т-лимфоцитов, тучных клеток, тромбоцитов и т.д. Продукция этими клетками различных цитокинов (в первую очередь, фактора некроза опухолей a, интерлейкинов и др.), действительно, может способствовать повреждению сосудистого эндотелия и “пропитыванию” интимы модифицированными атерогенными ЛП. Известные маркеры воспаления, в том числе повышенный уровень С-реактивного белка, скорее указывают не на наличие атеросклеротического поражения сосудистой стенки, а на нестабильность атеросклеротической бляшки, которая лежит в основе формирования острого коронарного синдрома - нестабильной стенокардии и острого ИМ.

В последние годы определенное значение в генезе атеросклеротических поражений придается цитомегаловирусной и хламидийной инфекции, широко распространенной среди взрослого населения. Антигены этих возбудителей нередко обнаруживают в атеросклеротических бляшках, а высокие титры антител определяются у значительной части больных ИБС. Имеются данные о том, что хламидийная инфекция ассоциируется с большим риском смертельных и несмертельных обострений ИБС. Предполагают, что присутствие хламидий в сосудистой стенке способствует окислению (модификации) ЛНП, что сопровождается повреждением эндотелия и образованием пенистых клеток, участвующих в формировании атеросклеротической бляшки.

Вопрос о правомочности отнесения цитомегаловирусной и хламидийной инфекции к числу ФР атеросклероза и ИБС требует дальнейших исследований и более убедительных доказательств.

Патогенез атеросклероза чрезвычайно сложен и многие его звенья до сих пор остаются малоизученными или имеют различную интерпретацию. Это объясняет отсутствие в настоящее время единой общепринятой теории патогенеза этого заболевания, которая объединяла бы все известные механизмы его развития. Следует упомянуть о классической липидно-инфильтрационной теории Н.Н. Аничкова (1913) и инфильтративно-комбинационной теории Н.Н. Аничкова и С.С. Халатова (1946). Согласно представлениям этих авторов, в основе возникновения атеросклероза лежит инфильтрация в стенку артерий экзогенного и эндогенного холестерина, что ведет к своеобразной клеточной реакции сосудистой стенки и формированию атеросклеротической бляшки.

По современным представлениям, в основе развития атеросклероза лежит последовательное взаимодействие многих патогенетических факторов, ведущее в конечном счете к образованию фиброзной бляшки (неосложненной и осложненной). Различают три основные стадии формирования атеросклеротической бляшки (атерогенез):

• образование липидных пятен и полосок (стадия липоидоза);

• образование фиброзной бляшки (стадия липосклероза);

• формирование осложненной атеросклеротической бляшки.

Главным следствием формирования “осложненной” атеросклеротической бляшки является образование пристеночного тромба, который внезапно и резко ограничивает кровоток в артерии. В большинстве случаев именно в этот период возникают клинические проявления обострения заболевания, соответствующие локализации атеросклеротической бляшки (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и т.п.).

Клинические симптомы атеросклероза чрезвычайно многообразны и зависят от места и степени поражения определенного кровеносного сосуда (рисунок 1). Ввиду того, что атеросклероз представляет глобальное заболевание артерий человеческого организма у одного и того же человека одновременно могут поражаться несколько артерий. В таком случае будут присутствовать множество симптомов относящихся к нарушению циркуляции крови в различных органах и частях тела.

Рис. 1. Сердечно-сосудистые заболевания,

вызываемые атеросклерозом (по М. Дебейки, 1998).