Критерии достоверного диагноза бк по Lennard-Jones
Поражение от полости рта до анального канала: хроническое гранулематозное поражение слизистой оболочки губ или щек, пилородуоденальное поражение.
Прерывистый характер поражения.
Трансмуральный характер поражения: язвы-трещины, абсцессы, свищи.
Фиброз: стриктуры.
Лимфоидная ткань (гистология): афтозные язвы или трансмуральные лимфоидные скопления.
Муцин (гистология): нормальное содержание муцина в зоне активного воспаления слизистой оболочки толстой кишки.
Гранулемы.
Достоверный диагноз БК устанавливают при наличии как минимум 3 относительных критериев (от 1 до 6), а при выявлении гранулемы – еще одного относительного критерия (от 1 до 6).
Однако, проводя диагноз между болезнью Крона и язвенным колитом, всегда нужно помнить, что у 10–20% больных имеет место недифференцируемый неспецифический колит, при котором отмечаются схожие как клинические, так и диагностические признаки БК и ЯК толстой кишки.
Лечение.
Лечение БК сводится к следующему: наиболее быстрое купирование острых атак болезни, ликвидация остаточных явлений, предупреждение и устранение осложнений, купирование рецидивов и предупреждение их, своевременное применение хирургического лечения при отсутствии терапевтического эффекта, при прогрессировании процесса или развитии опасных для жизни осложнений.
Учитывая, что БК не излечивается полностью ни после медикаментозного, ни после хирургического лечения, необходим постоянный контроль за течением болезни, качеством жизни больного, побочными эффектами лечебных мероприятий на протяжении длительного времени.
Три момента определяют план лечения: месторасположение процесса, степень тяжести, наличие и характер осложнений. Тактика лечения может модифицироваться в зависимости от изменений симптоматики и переносимости лекарственных средств.
В период обострения должен быть обеспечен полный физический и психический покой (с применение седативной терапии).
Пациентам с индексом активности Беста менее 150 назначают диету 4в. Из неё исключаются продукты, к которым снижена толерантность. При высокой степени активности (индекс Беста более 150) назначают частичное парентеральное питание. Пациенты получают диету 4 с добавлением бесшлаковых продуктов (нутрен, нутрилан). При очень тяжёлом течении заболевания применяется парентеральное питание (растворы аминокислот, глюкозы, жировые эмульсии).
Медикаментозная терапия.
Лечебная тактика при Болезни Крона определяется степенью активности патологического процесса, которая оценивается с помощью индекса Беста, локализацией процесса и наличием внекишечных осложнений. Весь курс лечения подразделяется на стадии интенсивной и поддерживающей терапии. Принцип назначения медикаментозных средств основывается на применении базисных (основных) (схема 2) и дополнительных (вспомогательных) препаратов.
В качестве базисной терапии применяют препараты, влияющие на патогенез заболевания. К ним относят: аминосалицилаты, глюкокортикостероиды, иммуносупрессоры, антитела к фактору некроза опухоли альфа.
Схема 2
Схема лечения болезни Крона с поражением тонкой и толстой кишки
Условные обозначения:
- эффекта нет/непереносимость препарата
+ эффект положительный
ГКС – глюкокортикостероиды
Аминосалицилаты. Применяют для лечения болезни Крона лёгкого течения в активной стадии и как средство поддерживающей противорецидивной терапии. К этой группе препаратов относятся сульфасалазин и препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК). Наиболее эффективными салицилаты оказались при лечении легкой формы заболевания (3–4,5 г в день), а также для поддержания клинической ремиссии (1,5–2 г в день).
Сульфасалазин. Сульфаниламидный препарат, оказывающий противомикробное и противовоспалительное действие. Препарат состоит из 5-аминосалициловой кислоты, соединенной с сульфапиридином посредством азосоединения. Способен накапливаться в соединительной ткани (в том числе в ткани кишечника) и постепенно отделять 5-аминосалициловую кислоту и сульфапиридин. Дозирование: внутрь после еды взрослым 1-й день по 500 мг 4 раза /сутки, 2-й день по 1 г 4 раза /сутки, в 3-й и последующие дни по 1,5-2 г 4 раза в сутки. После стихания острых клинических симптомов назначают поддерживающую дозу по 500 мг 3-4 раза/сутки в течение нескольких месяцев. Препарат можно использовать в сочетании с кортикостероидами, если процесс локализуется в толстой кишке, но преимущество такого сочетанного лечения оценить трудно. Поддерживающая терапия сульфасалазином при БК возможна только тем больным, у которых наступила ремиссия под его влиянием и имеется хорошая переносимость препарата. При локализации процесса в тонкой кишке убедительных доказательств эффективности такого подхода к медикаментозному лечению БК не получено. Однако необходимость длительного применения сульфасалазина в сравнительно больших дозах (эффективная терапевтическая доза 1–2 г 2–3 раза в день) вызывает у большого числа больных такие побочные действия, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, аллергические реакции (кожные высыпания, лекарственная лихорадка), головные боли, редко агранулоцитоз, лейкопению, гепатит и т.д.
5-аминосалициловая кислота – месалазин ((салофальк, пентаса, салозинал, самезил, месакол) по 1200 мг в день является альтернативным препаратом сульфасалазину, если процесс при БК локализуется в тонкой кишке. Блокирует синтез арахидоновой кислоты. В препаратах "салофальк" и "месакол" 5-аминосалициловая кислота благодаря специальной оболочке высвобождается в дистальных отделах тонкой кишки. В связи с этим наибольший терапевтический эффект приходится на толстую кишку, т.е. при колитах. В то же время в препарате "пентаса" высвобождение 5-АСА начинается уже в двенадцатиперстной кишке, что позволяет назначать этот препарат при локализации процесса в тонкой кишке.
Глюкокортикостероиды. Занимают важное место в терапии болезни Крона. Их применяют при среднетяжёлом и тяжёлом течении болезни Крона, а также при формах, резистентных по отношению к аминосалицилатам.
Лечебное действие глюкокортикостероидов связано с эффектом иммуносупрессии и подавлением выработки антител и различных медиаторов воспаления.
Наиболее часто назначаемым или, как принято говорить, препаратом выбора считается преднизолон, а также его метилированные аналоги (метилпреднизолон). Лечение гормонами проводят при среднетяжелой и тяжелой формах заболевания. Наиболее эффективной дозой считается пероральное введение преднизолона 40–60 мг в день в течение 2–3 мес с постепенным снижением дозы. Максимальная доза может составлять 1,5-2 мг/кг массы тела в сутки в течение 5-7 дней, с последующим снижением до 1 мг/кг массы тела в сутки. В период острой атаки глюкокортикостероиды можно вводить внутривенно в течение 7 дней, затем больной переводится на пероральный приём стероидов в соответствующих дозах.
При локализации процесса в дистальных отделах толстой кишки гормоны назначают в виде микроклизм или свечей. Однако при фульминантной острой форме болезни предпочтение отдают гидрокортизону до 500 мг парентерально.
Стероиды крайне нежелательно назначать в качестве длительного поддерживающего лечения вследствие низкой эффективности и множества системных побочных эффектов. После снижения дозы стероидов следует переходить на поддерживающую терапию азатиоприном, метотрексатом или инфликсимабом.
Основные побочные системные эффекты ГКС: артериальная гипертензия, гипергликемия, избыточная масса тела, ульцерогенное действие, вторичные инфекции, остеопороз и патологические переломы костей, психические расстройства.
В связи с побочными эффектами стероидных гормонов в последние годы стали появляться препараты с низким системным действием. При этом у них отмечается высокая аффинность к гормональным рецепторам, а также минимальная способность всасываться из ЖКТ. В связи с этим создается высокая концентрация препарата в кишке, поэтому их называют топическими (местными) гормональными средствами. Наиболее известным препаратом является будесонид (буденофальк). Оптимальная терапевтическая доза составляет 9 мг в сутки в 3 приема, для поддерживающего лечения 3 и 6 мг через день. Препарат назначают перорально или в микроклизмах в течение 2–3 мес. Наиболее оптимальным использование этих препаратов при болезни Крона с поражением терминального отдела подвздошной кишки и правостороннего колита.
Иммуносупрессоры. Иммуносупрессоры рассматриваются как «препараты резерва» и показаны при лечении лекарственно-резистентных форм болезни Крона, а также как средства поддерживающего лечения.
Препараты салициловой кислоты и стероиды не всегда эффективны в лечении БК. В связи с этим у 20–35% больных тяжелой формой уже после первого назначения глюкокортикостероидов может развиться гормональная зависимость, а также гормональная резистентность.
Известно, что одними из признаков БК являются перианальные поражения, которые требуют несколько другого подхода в лечении, который заключается во включении иммунодепрессантов.
Азатиоприн (имуран) – иммунодепрессивное средство, действует на синтез ДНК и РНК, тормозит экспансию иммунокомпетентных клеток, зависимый от Т-клеток иммунный ответ и 6-меркаптопурин – противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов, является аналогом пуриновых оснований, входящих в состав нуклеиновых кислот. При болезни Крона положительный результат действия 6-меркаптопурина начинает проявляться через 3-6 мес. после начала лечения. Это достаточно эффективный препарат, но для того, чтобы наступило устойчивое клиническое улучшение, требуется длительное время. Режим дозирования индивидуальный. Назначают азатиоприн в дозе 2–3 мг на 1 кг массы тела (не более 150 мг) в день, а 6-меркаптопурин – 1–1,5 мг/кг в день. Начало терапевтического эффекта следует ожидать через 10–12 нед, а длительность лечения составляет не менее 6 мес. Сочетанное применение азатиоприна с глюкокортикоидами ускоряет наступление клинической ремиссии в ответ на применение азатиоприна. Положительное действие азатиоприна при лечении болезни Крона продолжается, по меньшей мере, в течение 4 лет.
Метотрексат – противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов – антагонистов фолиевой кислоты, нарушает синтез ДНК и РНК, тормозит деление и рост клеток. Эффективен при лечении активной рефрактерной болезни Крона. Исследование эффективности внутривенно вводимого метотрексата (25 мг в неделю) показало, что такое лечение позволяет отменить глюкокортикоиды у 39% стероидозависимых пациентов с болезнью Крона. Начало терапевтического эффекта следует ожидать через 2 недели, а длительность лечения составляет не менее 3–4 мес.
В то же время хорошо известны побочные действия данной группы лекарств: лейкопения, тромбоцитопения, оппортунистические инфекции, гепатотоксичность, развитие острого панкреатита, афтозный стоматит, диспепсия, аллергические реакции и др.
Циклоспорин А (сандиммун, сандиммун-неорал, консупрен, циклоспорин гексал). Циклоспорин А является сильным ингибитором клеточно-опосредованных иммунных реакций, в частности блокирует продукцию интерлейкина - IL2 Т-хелперами, ингибирует активацию В-лимфоцитов гамма-интерфероном. Назначая этот препарат, следует помнить о его токсичности и побочных эффектах, в частности нефротоксичности, гипертензионной реакции, инфекционных осложнениях на фоне иммуносупрессии.
Препарат назначают внутривенно (4 мг/кг в сутки) и внутрь (4-5 мг/кг в сутки). Поддерживающая терапия проводится в течение 6 мес. Однако высокая стоимость и побочные эффекты ограничивают его применение.
Иммунокорригирующая терапия. Полученные в последние два десятилетия данные по участию различных биологических факторов в развитии хронического воспаления позволили перейти к совершенно новому подходу в его лечении – к лечению биологическими агентами, влияющими на различные компоненты воспалительного каскада. Основу этого каскада составляют биохимические и иммунологические реакции, регуляцию которых осуществляют гуморальные медиаторы. Особое значение среди них придается цитокинам.
Биологическая терапия в современном представлении – это нативные биологические препараты, а также продукты, выделенные из крови; вакцины, содержащие живые, ослабленные или убитые микроорганизмы; рекомбинантные пептиды или белки, такие как гормон роста, эритропоэтин и т.п.; антителотерапия, нуклеинокислотная терапия; клеточная и генная терапии
В настоящее время биотехнологической терапией для лечения БК являются в основном белки, вводимые внутривенно или подкожно. Типы используемых белков включают рекомбинантные человеческие протеины с иммунорегуляторными эффектами, моноклональные антитела (химерные, полностью человеческие) и синтезированные протеины.
Инфликсимаб состоит на 75% из человеческого и на 25% из мышиного протеина, причем вариабельная часть – мышиного происхождения. С 90-х годов прошлого века в практику лечения больных БК вошел инфликсимаб. Это химерное человеческо-мышиное моноклональное антитело IgG1k, которое специфически связывается с человеческим ФНО-альфа. Оно связывает растворимые и трансмембранные формы ФНО-aльфа и блокирует взаимодействие ФНО-альфа со своими рецепторами, тем самым нейтрализуя его биологическую активность.
За прошедшее десятилетие инфликсимаб стал одним из наиболее перспективных препаратов в лечении БК.
Таблица 23.
Показания к терапии ремикейдом
Индукционная терапия |
Поддерживающая терапия |
|
утвержденные |
потенциальные |
утвержденные |
• Болезнь Крона умеренной и высокой степени активности с рефрактерностью к традиционным методам лечения (определяется выраженностью симптомов заболевания и/или неэффективностью стандартной терапии с использованием кортикостероидов, азатиоприна, 6-меркаптопурина и метотрексата) • Фистулообразую-щая форма болезни Крона с наличием дренирующих перианальных и кишечно-кожных свищей |
• Высокая активность болезни Крона (возможное сочетание с фистулообразующей формой заболевания) при эффективности традиционной терапии у больных, находящихся в стационаре, при необходимости быстрого достижения улучшения либо при наличии тяжелых клинических проявлений. • Непрерывнорецедивирующая форма болезни Крона, требующая длительного применения кортикостероидов. • Внекишечные проявления болезни Крона • Неспецифический язвенный колит активного течения, рефрактерный к традиционной терапии (в том числе и к терапии кортикостероидами) |
• Болезнь Крона высокой активности и фистулообразующая форма заболевания с эффективностью индукционной терапии ремикейдом и неэффективностью поддерживающей терапии одним или более иммунодепрессантами • Стероидозависимая болезнь Крона при невозможности снижения дозы кортикостероидов на фоне терапии одним или более иммунодепрессантами |
Инфликсимаб (ремикейд). Показаниями (табл. 23.) к применению являются среднетяжелая и тяжелая формы (5 мг/кг, однократное внутривенное введение для индукции ремиссии, для поддержания ремиссии – поддерживающая терапия 0, 2, 6-я недели, далее каждые 8 неделя), а также свищевая форма (5 мг/кг, одно-трехкратное внутривенное введение на 0, 2, 6-й неделе, далее также каждые 8 недель для поддержания ремиссии). Исключение может быть сделано лишь для больных с гормональной зависимостью, у которых можно пытаться ограничиться одной инфузией. За этим должна следовать поддерживающая терапия каждые 8 нед у отреагировавших пациентов. Терапия должна осуществляться под наблюдением и контролем в специализированном медицинском учреждении, оснащенном необходимым оборудованием для интенсивной терапии возможных тяжелых инфузионных реакций. Больные должны мониторироваться по поводу немедленных побочных реакций в течение 1 ч после инфузии. В случае утраты эффекта инфликсимаба в ходе регулярного применения интервалы между инфузиями могут быть сокращены до 1 мес и только потом допустимо увеличение дозы вводимого препарата до 10 мг/кг.
Среди побочных эффектов ремикейда выделяют реакции связанные с введением препарата (лихорадка, головная боль, уртикарная сыпь, одышка, гипо- и гипертензия) и потенциальным иммуносупрессивным воздействием препарата (различные инфекции, гнойно-воспалительные процессы).
Антибактериальная терапия. Поскольку определённую роль в патогенезе БК играет воспаление, индуцированное микробной флорой, и при этом заболевании имеет развитие избыточного бактериального роста в кишечнике, предложено включать в схему лечения антибактериальные средства: метронидазол и ципрофлоксацин. Метронидазол по 400 мг 3 раза в день используется в комбинации со стероидами Метронидазол для улучшения результатов лечения можно комбинировать с ципрофлоксацином (ципробай, цифлоксинал, ципринол) по 500 мг 2 раза в день при лечении перианальных осложнений болезни Крона и профилактике рецидивов. При развитии тяжелых, жизнеугрожающих бактериальных осложнений препаратом выбора является меропенем (меронем) по 1 г 3 раза в сутки внутривенно.
Симптоматические средства. Назначают только на заключительном этапе стационарного лечения или в амбулаторных условиях в период ремиссии.
При спастических болях и диарее можно использовать метеоспазмил, лоперамид (имодиум), фосфат кодеина. Для уменьшения диареи возможно назначение диосмектита (смекта) и альмагель.
При развитии В12-дефицитной анемии систематически проводят курсы заместительной терапии из расчёта 600 мг цианокобаламина внутримышечно каждые 6 – 8 недель.
В стандарты лечения болезни Крона входит урсосан (урсодеоксихолевая кислота). Урсодеоксихолевая кислота (УДХК) не только устраняет дефицит желчных кислот в организме, но и стимулирует апоптоз в слизистой толстой кишки и предупреждает развитие колоректального рака. Механизм протективного действия УДХК заключается в активации фермента каспазы-3, что приводит к активации другого фермента сфингомиелиназы, стимулирующего апоптоз в клетках слизистой толстого кишечника. Апоптоз эпителиоцитов толстого кишечника, в свою очередь, способствует элиминации поврежденных клеток и предупреждает развитие злокачественных клеток. Определенное значение при болезни Крона имеют и другие эффекты урсосана: цитопротективный, иммуномодулирующий, антиоксидантный, а при сопутствующей гепатобилиарной патологии еще и гепатопротективный, литолитический и антихолестатический эффекты.
Хирургическое лечение. При болезни Крона хирургическое лечение, к сожалению, не ведет к излечению больных. Поэтому основным показанием являются осложнения БК, а также отсутствие эффекта от проводимой консервативной терапии, особенно при острой форме заболевания.
К абсолютным показаниям относятся перфорация и перитонит, токсическая дилатация кишки, тяжёлые кровотечения и острая кишечная непроходимость. В этих случаях оперативное вмешательство должно проводиться по неотложным показаниям.
Относительные показания к хирургическому лечению возникают в случае отсутствия эффекта от комплексной медикаментозной терапии, наличии у больного хронической частичной кишечной непроходимости, а также у больных с частичной кишечной непроходимостью, а также у больных с поражениями кожи, глаз и суставов, не поддающихся консервативному лечению.
Типы операций:
резекция воспалительно-измененного участка кишечника (при массивном кровотечении, перфорации, непроходимости, абсцессах, рефрактерном к лечению и фульминантном течении болезни Крона),
стриктуропластика,
дренирование абсцессов.
Профилактика рецидивов и диспансерное наблюдение.
Все больные должны находится под строгим динамическим наблюдением гастроэнтеролога, так как нуждаются по существу в непрерывной поддерживающей терапии как препаратами патогенетического, так и симптоматического действия.
После хирургического лечения для профилактики рецидива назначают аминосалицилаты, иммуносупрессоры в стандартных дозах, и метронидазол в высоких дозах.
Временная нетрудоспособность.
Средние сроки нетрудоспособности пациента с болезнью Крона составляют 45 – 60 дней. Больным противопоказана работа, связанная с тяжёлым физическим трудом (подъём тяжестей до 5 кг) и нервно-психическими перегрузками. При необходимости создания для пациента индивидуальных условий труда, пациент направляется на медико-социальную экспертизу.