Формы гзт

Контактная – время реакции 48-72 часа. Гистология – лимфоциты, позднее макрофаги. Клиника – отек, экзема. Туберкулиновая – время реакции 48-72 часа. Гистология – лимфоциты, моноциты, макрофаги. Клиника – местная индурация. Гранулематозная – время реакции – 21-28 суток. Гистология – макрофаги, эпителиоидные клетки, гигантские клетки. Клиника – уплотнение в коже, в легких.

Инфекционные болезни (бруцеллез, сап, туляремия, туберкулез, лепра, токсоплазмоз, многие микозы и др.) сопровождаются развитием ГЗТ, поэтому при диагностике используют кожно-аллергические пробы с аллергенами возбудителей (туберкулинами, бруцеллином, маллеином, тулярином, токсоплазмином и др.).

Аутоиммунные заболевания

Аутоиммунные заболевания достаточно широко распространены в человеческой популяции: ими страдает до 5% населения Земли. К примеру, ревматоидным артритом в США больны 6,5 млн человек, в Англии в крупных городах до 1% взрослых людей являются инвалидами с рассеянным склерозом, юношеский диабет поражает до 0,5% населения планеты. Печальные примеры можно продолжить.

Следует прежде всего отметить различие между аутоиммунными реакциями, или аутоиммунным синдромом и аутоиммунными заболеваниями, в основе которых лежит взаимодействие между компонентами иммунной системы и собственными здоровыми клетками и тканями. Первые развиваются в здоровом организме, протекают непрерывно и осуществляют устранение отмирающих, стареющих, больных клеток, а также возникают при какой-либо патологии, где они выступают не как ее причина, а как следствие. Аутоиммунные заболевания, которых насчитывают к настоящему времени около 80, характеризуются самоподдерживающимся иммунным ответом на собственные антигены организма, который повреждает клетки, содержащие аутоантигены. Нередко развитие аутоиммунного синдрома далее переходит в аутоиммунное заболевание.

Аутоиммунные состояния

• Это состояния, при которых происходит выработка антител к эндогенным антигенам (аутоантигенам). В процессе могут участвовать следующие реакции гиперчувствительности:

• II типа: Клетки, несущие антитело, как и любые клетки с чужеродными частицами на поверхности, активируют систему комплемента ( Система комплемента), что приводит к повреждению тканей.

• III типа: Иногда в механизм повреждения вовлекаются комплексы антиген-антитело.

• IV типа: Повреждения опосредованы Т-лимфоцитами.

Механизмы развития аутоиммунных реакций

Одним из основных механизмов, препятствующих развитию в организме аутоиммунной агрессии против собственных тканей, является формирование неотвечаемости к ним, называемой иммунологической толерантностью. Она не является врожденной, формируется в эмбриональном периоде и состоит в негативной селекции, т.е. элиминации аутореактивных клонов клеток, которые несут на своей поверхности аутоантигены. Именно нарушение такой толерантности и сопровождается развитием аутоиммунной агрессии и, как следствие, образованием аутоиммунитета. Как отмечал в своей теории Бернет, в эмбриональный период контакт таких аутореактивных клонов со «своим» антигеном вызывает не активацию, а гибель клеток.

Однако не все так просто.

Во-первых, важно сказать, что находящийся на Т-лимфоцитах антиген-распознающий репертуар сохраняет все клоны клеток, несущих все типы рецепторов для всех возможных антигенов, в том числе и аутоантигенов, на которых они комплексированы вместе с собственными молекулами HLA, что позволяет различить «свои» и «чужие» клетки. Это -этап «положительной селекции», за которым следует отрицательная селекция аутореактивных клонов. Они начинают взаимодействовать с дендритными клетками, несущими те же комплексы HLA молекул с аутоантигенами тимуса. Такое взаимодействие сопровождается передачей сигнала в аутореактивные тимоциты, и они подвергаются гибели по механизму апоптоза. Однако в тимусе представлены не все аутоантигены, поэтому некоторая часть аутореактивных Т-клеток все же не устраняется и поступает из тимуса на периферию. Именно они и обеспечивают аутоиммунный «шум». Однако, как правило, эти клетки обладают сниженной функциональной активностью и не вызывают патологических реакций, как и аутореактивные В-лимфоциты, подвергающиеся отрицательной селекции и избежавшие элиминации, также не могут вызвать полноценный аутоиммунный ответ, поскольку не получают костимуляторный сигнал от Т-хелперов, и кроме того, могут подавляться специальными супрессорными вето-клетками.

Во-вторых, несмотря на отрицательную селекцию в тимусе часть аутореактивных клонов лимфоцитов все же выживает за счет не абсолютного совершенства системы элиминации и наличия клеток долговременной памяти, длительно циркулирует в организме и является причиной развития в последующем аутоиммунной агрессии.

После создания в 70-х годах прошлого столетия новой теории Ерне механизмы развития аутоиммунной агрессии еще более прояснились. Было предположено, что в организме постоянно работает система самоконтроля, включающая наличие на лимфоцитах рецепторов к антигенам и особых рецепторов к этим рецепторам. Такие АГ-распознающие рецепторы и антитела к антигенам (также фактически являющиеся их растворимыми рецепторами) назвали идиотипами, а соответствующие антирецепторы, или антиантитела-антиидиотипами.

В настоящее время равносвесие между идиотип-антиидиотип взаимодействиями рассматривается как важнейшая система самораспознавания, которая является ключевым процессом поддержания клеточного гомеостаза в организме. Естественно, нарушение такого равновесия и сопровождается развитием аутоиммунной патологии.

Такое нарушение может обусловливаться:

(1) снижением супрессорной активности клеток

(2) появлением в кровотоке забарьерных («секвестрированных» антигенов глаза, гонад, головного мозга, черепно-мозговых нервов, с которыми иммунная система в норме не имеет контакта и при его возникновении реагирует на них как на чужеродные

(3) антигенной мимикрией за счет микробных антигенов, имеющих общие детерминанты с нормальными антигенами

(4) мутацией аутоантигенов, сопровождающейся модификацией их специфичности

(5) повышением количества аутоантигенов в циркуляции

(6) модификацией аутоантигенов химическими агентами, вирусами и др. с образованием биологически высокоактивных суперантигенов.

Ключевой клеткой иммунной системы в развитии аутоиммунных заболеваний является аутореактивный Т-лимфоцит, который реагирует на конкретный аутоантиген при органоспецифических заболеваниях и далее через иммунный каскад и вовлечение В-лимфоцитов вызывает образование органоспецифических аутоантител. В случае органонеспецифических заболеваний скорее всего аутореактивные Т-лимфоциты взаимодействуют не с эпитопом аутоантигена, а антигенной детерминантой антиидиотипических аутоантител к нему, что указано выше. Более того, аутореактивные В-лимфоциты, которые не могут активироваться в отсутствие костимулирующего фактора Т- клетки и синтезировать аутоантитела, сами обладают способностью презентировать мимикрирующий антиген без АГ-представляющей клетки и представлять его неаутореактивным Т-лимфоцитам, которые превращаются в Т-хелперы и активируют В-клетки на синтез аутоантител.

Среди аутоантител, образуемых В-лимфоцитами, особый интерес представляют естественные аутоантитела к аутологичным антигенам, которые в немалом проценте случаев выявляются и длительно сохраняются у здоровых людей. Как правило, это аутоантитела IgM класса, которые, по-видимому, все же следует считать предвесниками аутоиммунной патологии. По этой причине, чтобы разобраться в подробной ситуации и установить патогенную роль аутоантител, предложены следующие критерии диагностики аутоагрессии:

1. Прямое доказательство циркулирующих или связанных аутоАТ или сенсибилизированных Лф, направленных против аутоАГ, ассоциированного с данным заболеванием.

2. Идентификация причинного аутоАГ, против которого направлен иммунный ответ.

3. Адаптивный перенос аутоиммунного процесса сывороткой или сенсибилизированными Лф.

4. Возможность создания экспериментальной модели заболевания с морфологическими изменениями и синтезом АТ или сенсибилизированных Лф при моделировании заболевания.

Как бы то ни было, специфические аутоантитела служат маркерами аутоиммунных заболеваний и применяются при их диагностике. Следует отметить, что наличия специфических аутоантител и сенсибилизированных клеток еще недостаточно для развития аутоиммунного заболевания. Большую роль при этом играют патогенные факторы внешней среды (радиация, силовые поля, загрязненные продукты, микроорганизмы и вирусы и т.д.), генетическая предрасположенность организма, в том числе сцепленная с генами HLA (рассеянный склероз, диабет и др.), гормональный фон, применение различных медикаментов, нарушения иммунитета, в том числе цитокинного баланса.

Классификация

В настоящее время нет единой классификации аутоиммунных поражений. Наиболее часто выделяют две группы — системные и органоспецифические. При системных заболеваниях
(СКВ, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, склеродермия) повреждаются различные органы и ткани в результате
атаки на «общий» для них тип антигена. При атаке на органоспецифические антигены происходит повреждение только
определённых типов тканей (крови, органов пищеварения,
желёз внутренней секреции и др.).

Заболевания 4 типа повреждения тканей

Сахарный диабет 1 типа

Рассеянный склероз

Болезнь Шегрена

Болезнь Аддисона

Болезнь Кушинга

Целиакия

Болезнь Крона

Тромбоцитопеническая пурпура

Склерозирующий холангит

Биллиарный цирроз

Сахарный диабет 1 типа

Инсулинзависимый сахарный диабет (сахарный диабет 1-го типа) развивается в результате селективного разрушения в-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы (б- и д-клетки целы) CD8⁺ ЦТЛ и CD4⁺ Th1-опосредованным иммунным воспалением. Этиология болезни предположительна. Конкордантность однояйцовых близнецов не более 40%; следовательно, имеют значение факторы окружающей среды.

Клиническая картина. Болезнь манифестирует симптомами полиурии, полидипсии и быстрого похудания (дни, недели). Но процесс разрушения в-клеток протекает в течение нескольких лет до этого (о чем свидетельствуют результаты патологоанатомических исследований) и при жизни не диагностируется в связи с компенсированностью клинической картины. В преклинической стадии диагностическое значение имеет определение в сыворотке крови АТ к клеточным Аг в-клеток, антиинсулиновых АТ, АТ к глутаматдекарбоксилазе и АТ к тирозинфосфатазе IA-2, а также тесты на толерантность к глюкозе (внутривенный и пероральный).

Лечение. Заместительная терапия инсулином.

Недостаточность надпочечников

Болезнь Аддисона встречается с частотой 6 на 100 тыс. населения, у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин. Поражается кора, но не мозговое вещество надпочечников. У 80% больных обнаруживают АТ к 17-aгидроксилазе. Лечение: заместительная терапия гормонами коры надпочечников.

Болезнь Кушинга

Болезнь Кушинга — микронодулярная адренокортикальная гиперплазия. Вызвана АТ к Рц для АКТГ, которые стимулируют надпочечники вместо АКТГ. Как правило, у 50% больных выявляют множественные эндокринопатии и АТ к другим тканевым Аг: у 20% — патология щитовидной железы, у 15% — диабет, у 8% — патология яичников, у 4% — гипопаратиреоидизм.

Лечение: симптоматическое.

Целиакия

Хроническое воспалительное заболевание тонкой кишки с атрофией ворсинок, гиперплазией крипт, лимфоцитарным инфильтратом эпителия и собственного слоя слизистой оболочки, мальабсорбцией.

Заболевание развивается при использовании в пище глютена — компонента пшеницы. В 50% случаев выявляется в раннем детском возрасте, в 50% — у взрослых. Распространено с частотой 1:300 в Ирландии, 1:2000 в Великобритании, 1:6000 в Швеции и крайне редко встречается в странах Азии и Африки. Болезнь ассоциирована с HLA–DQ2: этот аллель экспрессирован более чем у 95% больных целиакией, у остальных 5% экспрессированы HLA–DR4 или HLA–DQ8. Но целиакия развивается далеко не у всех людей, имеющих аллель HLA–DQ2, а лишь у малого процента из них.

Кроме пшеницы, перекрестную токсичность проявляют в отношении этих людей рожь, ячмень и овёс (Аг являются спирторастворимые проламины эндосперма этих злаковых — глиадин, секалин, хордеин, авенин).

В слизистой оболочке тонкой кишки повышено содержание внутриэпителиальных лимфоцитов — CD7⁺, Tgd, CD44⁺ Th1, a также плазмоцитов, продуцирующих АТ преимущественно классов G и M (в норме в слизистой оболочке ЖКТ преобладает продукция IgA), эозинофилов и тучных клеток. Иммунопатогенез тем не менее неизвестен. Не исключен фактор инфекции каким-то энтеровирусом. Гистологическая картина слизистой оболочки даёт основания признать наличие ГЗТ [сначала гипертрофия, затем атрофия ворсин; гиперплазия крипт; увеличенное число внутриэпителиальных лимфоцитов; признаки активации T–лимфоцитов и макрофагов (DR⁺, ИЛ–2R⁺, повышенная продукция ИФН–g дегрануляция тучных клеток в слизистой оболочке). В l. propria много T–лимфоцитов, реагирующих на глиадин, представленный в комплексе с HLA–DQ2.

Клиническая картина. У детей отставание в росте, диарея, обильный стул, увеличение живота, анорексия, общая слабость. В подростковом возрасте возможно спонтанное улучшение. У взрослых диарея, потеря массы тела, анемия, герпетиформный дерматит, у 50% — гипоспленизм.

Дифференциальный диагноз ставят по данным лабораторного обследования: определяют в сыворотке крови АТ к глиадину, выполняют гистологический анализ биоптата слизистой оболочки тонкой кишки. Анализ на антиглиадиновые АТ класса G более чувствителен (95%), класса А — более специфичен (нормальные показатели зависят от возраста и наличия в диете продуктов, содержащих глиадин). В связи с повышенной проницаемостью воспалённой слизистой оболочки в сыворотке крови могут быть АТ к другим пищевым Аг b–лактоглобулину, казеину, овальбумину). Роль этих АТ в патогенезе, однако, непонятна, вероятно, это эпифеномен.

Лечение. Пожизненное исключение из диеты всех продуктов, содержащих глиадин и перекрестно реагирующие проламины. В тяжёлых случаях назначают ГКС и другие иммунодепрессанты до улучшения клинического состояния и гистологической картины биоптата тонкой кишки.

Некупированная целиакия часто осложняется ассоциированной с энтеропатией T–клеточной лимфомой (из CD7⁺ внутриэпителиальных T–лимфоцитов).